Synthesis of betulin derivatives with new bioactivities

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1618-5
Title: Synthesis of betulin derivatives with new bioactivities
Author: Haavikko, Raisa
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Betulin is a triterpene class natural product present, for example, in the outer layer of birch bark, which is a low-value waste product of the forestry industry in Northern Hemisphere. Oxidation products of betulin, namely betulinic acid and betulonic acid, have been shown to have several biological activities. This makes betulin an interesting starting point for drug discovery projects. In this work, mainly ring A-fused heterocyclic derivatives of betulin were synthesized, and their structure-activity relationships against a protozoan parasite Leishmania donovani, prostate cancer cell lines, a serine hydrolase enzyme (ABHD12), and inflammatory factors were studied. The heterocycles used included pyridine, pyrazine, pyrazole, indole, isoxazole, and oxazole rings. Also, positions C-28 and C-20 of these compounds were modified and the resulting structure-activity relationships (SAR) were studied. Among the tested compounds, two heterocyclic betulin derivatives showed significant inhibition against L. donovani amastigotes growth. These compounds showed improved activity compared to the heterocyclic betulin derivatives tested previously. Also, a betulinderived potent anti-HIV compound, bevirimat, showed L. donovani growth inhibition at a similar level to the ring A-fused heterocyclic betulin derivatives. However, further optimization is needed to get more potent betulin derivative activity against L. donovani. In prostate cancer studies some of the betulin derivatives displayed dose-dependent anti-invasive activity at nanomolar concentrations with negligible cytotoxicity. The most potent compounds were betulin derivatives with a ring A-fused heterocycle. Also, the carboxyl group at C-28 seemed to be important for activity. These compounds showed considerably improved anti-invasive effects compared to betulinic acid. Betulin derivatives were found to selectively inhibit the ABHD12 serine hydrolase enzyme without inhibiting other endocannabinoid hydrolases and without activity towards cannabinoid receptors. In mechanistic studies, the inhibition type was shown to be reversible. Important structural features required for ABHD12 inhibition were revealed based on our SAR studies. Heterocyclic betulin derivatives were shown to suppress the expression of several inflammation mediators, such as iNOS, IL-6, and MCP-1, a pyrazole derivative being the most potent compound. With further improvement and development, more potent betulin derivatives could be found. The betulin derivatives show different activity with different targets, which means they are selective. Selectivity and potency could be further improved to obtain a potential betulin-derived compound for further development. In this work, betulin has been shown to be a good starting point for several different drug discovery projects.Metsäteollisuuden jätteenä muodostuu joka vuosi tonneittain koivunkuorta, jolle ei toistaiseksi ole taloudellisesti merkittävää käyttöä. Tällä hetkellä sitä hyödynnetään käytännössä energiaksi polttamalla. Koivun kuoresta saadaan eristettyä betuliinia jopa 30 % kuoren kuivapainosta. Betuliini on rakenteeltaan viisirenkainen triterpeeni, jota muodostuu kasvien sekundaarimetaboliittina. Betuliinin johdannaisilla on todettu useita biologisia aktiivisuuksia, mikä tekee siitä mielenkiintoisen kohteen lääkeainetutkimukselle. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli syntetisoida betuliinista biologisesti aktiivisempia johdannaisia neljään eri kohteeseen. Ensimmäinen kohde oli sisäelinleishmaniaasia aiheuttava L. donovani -alkueläin. L. donovanin aiheuttama leishmaniaasi johtaa hoitamattomana kuolemaan. Olemassa olevat hoidot ovat ongelmallisia huonon hoitomyöntyvyyden, alkueläinten vastustuskyvyn ja lääkkeiden toksisuuden takia. Toinen kohde oli aggressiivisesti etäpesäkkeitä muodostava eturauhassyöpä. Pitkälle edenneeseen eturauhassyöpään kuolee edelleen kymmeniä tuhansia ihmisiä vuosittain. Parantavaa hoitoa etäpesäkkeitä muodostaneeseen eturauhassyöpään ei tällä hetkellä ole. Kolmas kohde oli hiljattain löydetty (ABHD)12 seriinihydrolaasientsyymi, joka osallistuu endokannabinoidi 2-arakidonoyyliglyserolin (2-AG) metaboliaan. Tämän entsyymin tarkkaa rakennetta tai toimintaa ei tiedetä, mutta sen on osoitettu vaikuttavan ikäriippuvaisen hermorappeumahäiriön syntyyn. Neljäntenä kohteena olivat tulehdusvälittäjäaineet, kuten COX-2, iNOS, IL-6 ja MCP-1. Tulehdus on elimistön normaali reaktio kudosvaurioon tai mikrobeihin, mutta pitkittyessään ja kroonistuessaan se aiheuttaa kudosvaurioita. Tulehdus on myös useiden tautien, kuten reuman, astman tai sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien taustalla. Tällä hetkellä saatavilla olevat tulehduslääkkeet eivät aina ole optimaalisia, koska ne eivät tehoa kaikkiin potilaisiin, ne aiheuttavat sietämättömiä sivuvaikutuksia tai ne eivät estä taudin etenemistä. Työssä betuliinia muokattiin synteettisesti liittämällä fuusioituneita heterosyklejä rakenteen A-renkaaseen sekä liittämällä erilaisia ryhmiä C-28-asemaan. Saadut yhdisteet testattiin valittuja biologisia kohteita vastaan ja aktiivisuustulosten perusteella analysoitiin yhdisteiden rakenne-aktiivisuussuhteita. Yhdisteet osoittautuivat selektiivisiksi, sillä niiden aktiivisuus vaihteli kohteesta riippuen. Kaikissa tehdyissä biologisissa kokeissa löydettiin aiempaa aktiivisempia betuliinijohdannaisia ja saatiin tärkeää tietoa rakenne-aktiivisuussuhteista. Lupaavimmat tulokset saatiin seriinihydrolaasientsyymi- ja eturauhassyöpätutkimuksessa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1618-5
http://hdl.handle.net/10138/157276
Date: 2015-11-06
Subject: lääkeainekemia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
synthesi.pdf 3.389Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record