Innate Immune Responses in Obliterative Bronchiolitis After Lung Transplantation : The Role of Statins and Hypoxia-Inducible Factor-1

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1733-5
Title: Innate Immune Responses in Obliterative Bronchiolitis After Lung Transplantation : The Role of Statins and Hypoxia-Inducible Factor-1
Author: Ropponen, Jussi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Transplantaatiolaboratorio, HY
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2015-11-20
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1733-5
http://hdl.handle.net/10138/157760
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) is the major life-limiting factor after lung transplantation and bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is the most common subtype and best-characterized form of CLAD. Pathologically, BOS presents as obliterative bronchiolitis (OB) and it is characterized by peribronchial inflammation, epithelial damage, and obliteration of small and medium-sized bronchioli by fibrotic plaques. BOS is the leading cause mortality after the first post-operative year. In this study, we hypothesized that inhibiting innate immune activation through different pathways influences the development of experimental OB. To test our hypothesis, we investigated different factors and pathways leading to experimental OB using both rat and mouse heterotopic tracheal allograft models. In the presence of alloantigens, early ischemic injury induced both innate and adaptive immune responses followed by Th17 activation and afterwards by a sustained Th1 immune response. This was accompanied by infiltration of the allograft with proinflammatory effector cells and lead to progressive fibroproliferation and total tracheal occlusion. Interestingly, recipient treatment with simvastatin, a cholesterol-lowering drug with lipid-independent immunomodulatory properties, enhanced early epithelial recovery after transplantation in the allografts. It also inhibited the infiltration of inflammatory cells and the expression of lymphocyte chemokines and proinflammatory cytokine mRNA. Most importantly, simvastatin inhibited the development of experimental OB in the absence of other immunosuppression. The cellular responses to hypoxia are regulated by transcription factors called hypoxia inducible factors (HIFs). HIF-1 is a principle regulator of hypoxic adaptation. In this study, we found that continuous HIF-1 expression in myeloid cells improved epithelial recovery, reduced inflammatory cell accumulation, and increased regulatory FoxP3 mRNA expression in mouse tracheal allografts. Importantly, these effects led to better preservation of tracheal epithelium and a decrease in the development of experimental OB suggesting a protective role of HIF-1 in this constellation.Keuhkonsiirtoleikkaus johtaa synnynnäisen immuniteetin aktivaatioon. Synnynnäinen immuniteetti on tärkeässä roolissa myös hankitun immuniteetin aktivaation käynnistymisessä. Tämä aktivaatio johtaa keuhkosiirteen akuuttiin hylkimisreaktioon. Toistuvat akuutit hylkimisepisodit voivat lopulta aiheuttaa siirteeseen kroonisen toimintahäiriön, jonka syynä on pienten hengitysteiden ahtautuminen lisääntyneen sidekudoskasvun seurauksena. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitimme keuhkonsiirtoa simuloivalla koe-eläinmallilla, vähentääkö erilaisin keinoin saavutettava synnynnäisen immuniteetin aktivaation esto sidekudoskasvua koe-eleinten henkitorvisiirteissä. Tutkimuksemme ensimmäisessä vaiheessa totesimme, että ns. allogeenisiin siirteisiin kehittyi voimakas hankittu immuniteettireaktio, joka johti etenevään sidekudoksen muodostumiseen ja lopulta siirteen tukkeutumiseen sidekudoskasvun seurauksena. Tutkimuksemme toisessa vaiheessa havaitsimme, että lähinnä kolesterolilääkkeenä tunnettu simvastatiini hidasti sidekudoksen kasvua henkitorvisiirteissä. Merkittäväksi tuloksen tekee se seikka, että koe-eläimet eivät saaneet minkäänlaista hylkimisenestolääkitystä simvastatiini-hoidon ohessa. Hapenpuutteessa soluissa aktivoituvat HIF-trankriptiotekijät (hypoxia inducible factors). HIF-1 vastaa useista solujen toiminnoista, joita tarvitaan niukkahappisessa ympäristössä. Tutkimuksemme kolmannessa vaiheessa meillä oli käytössämme geenimuunneltuja hiiriä, joilla oli myeloisissa soluissa jatkuva HIF-1 aktivaatio. Samaa koe-eläinmallia käyttäen totesimme, että jatkuva HIF-1 aktivaatio hidasti sidekudoskasvua siirteissä kontrollisiirteisiin verrattuna. Tutkimuksemme tulokset viittaavat siihen, että keuhkonsiirteen alkuvaiheen hapenpuutteesta johtuva vaurio ja sitä seuraava synnynnäisen immuniteetin aktivaatio ovat merkittäviä syitä myöhemmin ilmaantuvan keuhkoputkia ahtauttavan sidekudoskasvun kehittymisessä. Statiini-lääkityksen mahdollinen hyöty keuhkonsiirtopotilaita hoidettaessa tulisi myös arvioida uudelleen. Lisäksi näissä tutkimuksissa käyttämämme keuhkonsiirtomalli koe-eläimillä vaikuttaa olevan edelleen hyvinkin käyttökelpoinen siihen asti, kunnes merkittävästi parempi keino hyljinnän tutkimiseen kehitetään.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
innateim.pdf 1.821Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record