Immunological boosting and personalization of oncolytic virotherapies for cancer treatment

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1936-0
Title: Immunological boosting and personalization of oncolytic virotherapies for cancer treatment
Author: Hirvinen, Mari
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Biosciences
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cancer is the leading cause of death worldwide creating a need for novel cancer treatments that are more efficient but also safer and more specific. Oncolytic viruses (OVs) have shown a solid safety profile in clinical trials. OVs are nowadays considered immunotherapies because of to their ability to stimulate the host immune system to fight against cancer. Promising efficacy has been seen in some trials, however, efficacy is often seen only in a small group of patients. The purpose of the thesis was to improve the efficacy of OV therapies by boosting the immunogenicity of the viruses, and to optimize the therapeutic efficacy by selecting favorable patient populations and by developing a method to tailor the drug individually for each patient. In the first study, an oncolytic adenovirus (OAd) was modified to express human tumor necrosis factor alpha (hTNFα), a potent immunomodulatory cytokine. The TNFα-virus showed effective tumor cell killing associated with signs of immunogenic cell death and enhanced recruitment of immune cells to the infection site. We also saw potential for combining the TNFα-virus therapy with radiation. In another study the immunogenicity of an oncolytic vaccinia virus was enhanced by modifying it to express DNA-dependent activator of interferon-regulatory factors (DAI), a potent inducer of innate immune responses during virus infection. We showed that the DAI-virus induces expression of genes involved in immune responses, and treatments with the virus showed improved cancer-killing efficacy and immunogenicity in murine and human melanoma models, suggesting applicability also in vaccine design. Response rates after virotherapies vary between patients, and there is a lack of markers that would help predict the patient cohorts who would benefit from the therapy. We screened over 200 cancer patients treated with OAds for two Fc gamma receptor (FcγR) polymorphisms to determine if these polymorphisms would affect the responsiveness to the treatments. We observed a certain FcγR genotype combination (FcγRIIIa-VV + FcγRIIa-HR) to be predictive of poor overall survival after OAd treatments. To tailor the OV therapy for enhanced specificity, we developed a novel platform (PeptiCRAd) to coat a virus with tumor-specific antigens (peptides) for improved induction of cancer-specific immunity. Efficacy and immunogenic potency of the PeptiCRAd were shown in several in vivo models. Our results suggest that administration of tumor-specific peptides on the surface of OVs increases the anti-tumor efficacy compared to treatments with viruses or peptides alone. This platform has potential to be used as a carrier and adjuvant for patient-specific peptides to trigger anti-tumor immunity in a personalized manner.Syöpä on maailman yleisin kuolinsyy. Tarve uusille, tehokkaammille, turvallisemmille ja kohdistetummille syöpähoidoille on suuri. Onkolyyttisten (syöpäsoluja tappavien) virusten turvallisuus on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Onkolyyttisia virushoitoja pidetään nykyään yhtenä immunoterapian muotona, sillä niillä on kyky herättää immuunijärjestelmä taistelemaan syöpää vastaan. Nämä virushoidot ovat osoittaneet lupaavia tuloksia joissakin tutkimuksissa, mutta ne tehoavat usein vain pieneen joukkoon potilaita. Väitöskirjan tutkimusten tarkoituksena oli parantaa virushoitojen tehokkuutta lisäämällä virusten immunogeenisyyttä eli kykyä aktivoida kehon immuunipuolustus syöpäkasvainta vastaan. Lisäksi tavoitteena oli optimoida hoitojen tehokkuutta etsimällä hoidolle suotuisia potilasryhmiä sekä kehittää menetelmä, jolla virushoito voidaan räätälöidä yksilöllisesti kullekin potilaalle. Muunsimme geneettisesti onkolyyttisen adenoviruksen ja vaccinia-viruksen (lehmärokkoviruksen) tuottamaan immunomodulatorisia proteiineja kasvaimissa. Adenoviruksen muunsimme tuottamaan tuumorinekroositekijä alfa (TNFα) -sytokiinia, ja vaccinia-viruksen muunsimme tuottamaan DNA:ta tunnistavaa reseptoria, DAI:ta. Kumpikin uusi virus osoittautui tutkimuksissa tehokkaaksi syöpäsolujen tappajaksi ja sai aikaan tehostetun immuunipuolustuksen syöpää vastaan koe-eläimissä. Virushoitojen hoitovasteen on huomattu vaihtelevan suuresti potilaiden kesken. Toistaiseksi ei myöskään ole olemassa biomarkkereita, joiden avulla voitaisiin valikoida virushoidoista parhaiten hyötyvät potilaat. Määritimme yli 200:n onkolyyttisilla adenoviruksilla hoidetun syöpäpotilaan genotyypit kahden Fc gamma reseptoripolymorfian (FcyR) suhteen, ja tutkimme vaikuttavatko nämä polymorfismit potilaiden hoitovasteeseen. Havaitsimme tietyn FcyR genotyyppiyhdistelmän (FcγRIIIa-VV + FcyRIIa-HR) indikoivan huonoa elinajanodotetta, eli kyseisen genotyypin omaavat potilaat eivät näyttäisi hyötyvän virushoidoista. Syöpien monimuotoisuudesta ja potilaiden eroista johtuen yksi syöpähoito ei tehoa kaikkiin kasvaimiin. Siksi kehitimme uuden viruspohjaisen alustan (PeptiCRAd:n), jolla voidaan saada aikaan tarkennetumpi immuunivaste kasvainta vastaan. PeptiCRAd on kasvainspesifisillä peptideillä päällystetty onkolyyttinen virus, ikään kuin virus kasvaimen vaatteissa , jossa virusvektorin tehokkuus ja kyky herättää immuunivaste yhdistyy peptidihoitojen spesifiyteen. Osoitimme PeptiCRAd:n tehon ja immunogeenisyyden useissa kasvainmalleissa. Tuloksemme viittaavat siihen, että tällainen viruksen ja kasvainpeptidien yhdistelmä voisi toimia tehokkaana alustana personoidulle syöpähoidolle.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1936-0
http://hdl.handle.net/10138/160244
Date: 2016-04-01
Subject: biofarmasia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
immunolo.pdf 4.633Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record