Functional imaging of neural systems associated with alcohol reward and amphetamine toxicity

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2129-5
Title: Functional imaging of neural systems associated with alcohol reward and amphetamine toxicity
Author: Dudek, Mateusz
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Pharmacology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Alcohol addiction is one of the most prevalent brain disorders in the world. A major hurdle for reducing alcohol-related harms and developing effective treatments is the poor understanding of neural processes responsible for the development of dependence and addiction. Alcohol has been shown to affect various neurotransmitter systems; however, the mesolimbic dopamine (DA) system, which projects from the ventral tegmental area (VTA) to the nucleus accumbens (NAc), has been thought to play a key role in producing the reinforcing effects of alcohol. The VTA region has also been suggested to be the anatomical site for the interaction of the dopaminergic system with the opioidergic and γ-aminobutyric acid (GABA) systems. Here, manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) and behavioral tests were used to study drug-induced alterations in brain activity of the alcohol-preferring AA (Alko Alcohol) and heterogeneous Wistar rats. MEMRI is based on the ability of paramagnetic Mn2+ ions to accumulate in excitable neurons, thus enhancing the T1-weighted signal in activated brain regions. Mn2+ ions can also be transported anterogradely and retrogradely in neurons, released to the synaptic cleft, and taken up by other neurons. These properties allow MEMRI to measure long-term changes in brain activity, as well as map neural pathways involved in acute and long-term drug actions, including drug reward and toxicity. The AA rats exposed to alcohol compared to water controls displayed a widespread and persistent activation in brain regions that have been previously linked with alcohol reinforcement. Similarly, activity in neural pathways originating in the NAc and projecting caudally to the midbrain was enhanced in alcohol drinking rats. Moreover, this alcohol-induced activation was blocked by systemic naltrexone (NLX) administration. Comparison of naïve AA and Wistar rats revealed a lowered basal activity in the caudal linear nucleus (CLi) of AA rats, which was restored by voluntary alcohol drinking. The intra-CLi γ-aminobutyric acid type A receptor (GABAA) agonist muscimol produced a dose-dependent increase in alcohol drinking, blocked by co-administration of the GABAA antagonist bicuculline, suggesting that the CLi GABAergic system is involved in the regulation of alcohol reward. MEMRI was also employed for assessing stimulant-induced toxicity. Methamphetamine and mephedron displayed disparate effects on brain activity, as methamphetamine produced widespread decreases in activity, whereas mephedron increased activity in limited brain areas. Taken together, the use of MEMRI for mapping alcohol- and stimulant-induced alterations in functional brain activity revealed networks and specific pathways that have potential for guiding further translational efforts to develop medications for drug abuse disorders, as well as for evaluating drug-induced toxicity.Alkoholismi on maailman yleisimpiä aivosairauksia. Alkoholin aiheuttamien haittojen vähentämistä ja tehokkaiden hoitomuotojen kehittämistä haittaa se, että päihderiippuvuuden kehittymiseen vaikuttavat aivojen toiminnan muutokset ymmärretään yhä huonosti. Alkoholin vaikutukset syntyvät monien hermoston välittäjäaineiden toiminnan kautta, ja etenkin nk. mesolimbisellä dopamiinijärjestelmällä on arveltu olevan keskeinen rooli alkoholin tuottamassa mielihyvässä. Töissämme käytettiin mangaanitehosteista magneettiresonanssikuvantamista (MRI) selvitettäessä alkoholin ja stimulanttien vaikutuksia alkoholiin mieltyneiden AA-rottien ja normaalien Wistar-rottien aivoissa. Kyseinen kuvantamismenetelmä perustuu siihen, että magneettisia ominaisuuksia omaavat mangaani-ionit kulkeutuvat hermopäätteiden kalsiumkanavien kautta hermosoluihin niiden aktivoituessa. Mangaani-ioneja sisältävien hermosolujen muodostamat radat ja aivoalueet tuottavat mitattavissa olevan signaalin. Mangaani voi myös siirtyä synapsiraon ylitse viereiseen hermosoluun ja tuottaa siten MRI-kuvan aktiivisista hermoverkoista. Viikkoja kestänyt alkoholin juominen johti aivojen aktiivisuusmuutoksiin sellaisilla aivojen alueilla, joiden on aikaisemmin oletettu liittyvän alkoholin positiivisiin vaikutuksiin. Selvitettäessä tarkemmin yksittäisten hermoratojen merkitystä havaittiin, että etuaivojen accumbens-tumakkeen keskiaivoihin lähettävä rata aktivoitui alkoholin juomisen seurauksena, kun taas alkoholismin hoidossa käytettävä lääkeaine, naltreksoni, vähensi alkoholin aiheuttamaa aktivaatiota. Verrattaessa alkoholiin mieltyneitä rottia tavalliseen rottakantaan löydettiin keskiaivoista tumake (kaudaalinen lineaaritumake), jonka aktiivisuus oli ennen alkoholin juomista tavallista alhaisempi, mutta jota alkoholi aktivoi. Kun tähän tumakkeeseen annettiin ainetta, joka salpasi gamma-aminovoihapon (GABA) vastaanottokohdat, alkoholin kulutus lisääntyi huomattavasti. Tämä löydös viittasi keskiaivojen GABA-järjestelmän merkitykseen alkoholin kulutuksen säätelyssä. Kaikkiaan kehittämämme mangaanitehosteinen magneettiresonanssikuvantaminen tuotti uutta tietoa alkoholin juomista säätelevistä hermoradoista ja yksittäisistä aivojen alueista. Tätä tietoa voidaan käyttää hyväksi, kun suunnitellaan ja testataan alkoholismin hoitoon tarkoitettuja lääkeaineita.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2129-5
http://hdl.handle.net/10138/161281
Date: 2016-05-13
Subject: medicine
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
function.pdf 2.186Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record