The haemodynamic and pharmacologic interaction of medetomidine and peripheral antagonist MK-467 and their dose-dependency in dogs

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2460-9
Title: The haemodynamic and pharmacologic interaction of medetomidine and peripheral antagonist MK-467 and their dose-dependency in dogs
Author: Kaartinen, Johanna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Veterinary Medicine, Department of Equine and Small Animal Medicine
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The alpha-2 agonist, medetomidine (MED), and its pure active enantiomer dexmedetomidine (DMED), are in clinical use for small animal practice as potent sedatives, analgesic agents, muscle relaxants, and as an adjunct agents for balanced anaesthesia. However, their cardiovascular effects limit their use. The use of constant rate infusion (CRI) for administration of MED was studied in order to provide the sedation and analgesia while decreasing the cardiovascular adverse effects. The second avenue of investigation performed was addition of the peripheral alpha-2 antagonist, MK-467, to limit the haemodynamic effects of MED. The cardiovascular effects of MED CRI were investigated in a dose finding study. Six dose levels were administered during general anaesthesia from very low dose until a high, positive control dose in order to quantify dose-dependency. In order to elucidate an appropriate agonist-antagonist dose ratio a step-down infusion protocol of MED and addition of step-up infusion protocol of MK-467 in anaesthetised dogs was performed. The effects and interaction of both drugs during absorption, and distribution phase were studied during an intramuscular study protocol using a co-administration of both drugs, where three doses of MK-467 were investigated. Plasma concentration measurements provided pharmacokinetic parameter estimates. MED-CRI administration showed promising results, in demonstrating the dose-dependency of the cardiovascular effects. With the low doses of MED CRI, the adverse effects may be minimised, although not completely avoided. A complex pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction in between the two molecules was revealed; after intramuscular (IM) co-administration of both drugs the absorption of MED was accelerated by the addition of MK-467 to the treatment. The step infusions revealed that MK-467 also increased the elimination of MED. The optimal dose ratio finding is complicated as the context in which the drugs are given (IM, IV, CRI, under general anaesthesia etc.) affects the disposition of MED. The combined pharmacokinetic and dynamic results provide good initial pharmacokinetic estimates for the future PK-PD modelling to predict the interaction of these two drugs, MED and MK-467, in dogs.Medetomidiini on alpha-2 agonisti, joka on hyvin yleisessä käytössä pieneläinlääkinnässä rauhoitusaineena. Medetomidiinin muita vaikutuksia ovat kivun lievitys, lihasrelaksaatio, sekä yleisanestesian aikana nukutusaineiden tarvetta vähentävä vaikutus, täten medetomidiini auttaa vähentämään nukutusaineiden haittavaikutuksia ja tasapainottaa yleisanestesian tasoa. Medetomidiinin sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvat haittavaikutukset ovat rajoittaneet käyttöä vain terveiden eläinten rauhoitukseen. Tutkimuksen aiheena oli ensimmäiseksi medetomidiinin annostelu suonensisäisenä jatkuvana tippainfuusiona koirilla, jolloin tarkoituksena on säilyttää tasainen plasmapitoisuus, joka tarjoaisi tasaisemmat rauhoitus-, ja kivunpoistovaikutukset mutta vähentäisi lähinnä sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Toisena tutkimuksen suuntana oli ääreisverenkiertoon kohdistuvien vaikutusten vähentäminen ja/tai eliminoiminen yhdistämällä perifeerinen antagonisti, MK-467, medetomidiinin annosteluun. Ensiksi medetomidiini-infuusion sydän- ja verenkiertoelimistön haittavaikutuksia mitattiin kuudella eri medetomidiinin annostasolla yleisanestesian aikana optimaalisimman annostason löytämiseksi. Annostasot valittiin hyvin pienestä mikro-annoksesta alkaen positiiviseen kontrolliannokseen saakka, jotta annosvaste ko. haittavaikutusten osalta saatiin määritettyä. Seuraavaksi tutkittiin agonisti antagonisti suhdetta porrastetun infuusioannostuksen aikana; medetomidiinin annostelu tehtiin alenevalla porrastuksella ja MK-467 annostelu nousevalle porrastuksella yleisanestesian aikana koirilla, optimaalisen agonisti antagonisti annossuhteen määrittämiseksi. Tämän jälkeen agonisti antagonisti yhteisvaikutuksia tutkittiin imeytymis- ja jakautumisvaiheen aikana lihaksensisäisen medetomidiini-MK-467 yhteisannostelun jälkeen, kolmella eri MK-467 annostasolla. Plasmapitoisuusmittaukset kyseisen tutkimuksen aikana antavat viittaa farmakokineettisten parametrien osalta. Medetomidiini infuusio tutkimus osoitti annosvasteen olemassaolon sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvien haittavaikutuksien kohdalla. Pienimmillä annostasoilla voidaan haittavaikutuksia vähentää, tosin niitä ei saada kokonaan eliminoitua. Monimutkainen farmakokineettinen ja farmakodynaaminen vuorovaikutus todettiin agonistin ja antagonistin välillä; lihaksensisäisen yhteisannostelun jälkeen todettiin MK-467:n nopeuttavan medetomidiinin absorptiota. Porrastettu infuusiotutkimus osoitti myös nopeutuneen medetomidiinin eliminaation kun MK-467 lisättiin annostukseen. Optimaalinen annossuhde on vaikea löytää sillä annostelutapa (lihaksensisäinen, suonensisäinen, tippainfuusio jne.) ja konteksti (yleisanestesian aikana jne.) vaikuttaa medetomidiinin farmakokinetiikkaan. Yhdistetyt farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tutkimustulokset voivat tulevaisuudessa auttaa ennustamaan paremmin medetomidiinin ja MK-467 vuorovaikutussuhdetta koirilla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2460-9
http://hdl.handle.net/10138/167360
Date: 2016-10-28
Subject: eläinlääketieteellinen farmakologia ja anestesia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Thehaemo.pdf 2.557Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record