Brain Immune Gene Network in Inbred Mouse Models of Anxiety- and Sociability-related Neuropsychiatric Disorders

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2703-7
Title: Brain Immune Gene Network in Inbred Mouse Models of Anxiety- and Sociability-related Neuropsychiatric Disorders
Author: Li, Ma
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences
Neuroscience Center
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Interactions between the brain and the immune system provide a complex microenvironment for brain development. Furthermore, these interactions cause behavioral changes in rodents and humans. Multiple molecules of the immune system in the brain can regulate neural development. Microglia, the resident phagocytes in the central nervous system (CNS), dynamically survey their microenvironment to maintain brain homeostasis. Microglia also actively respond to neuroinflammation induced by insults such as stress, injury, or infection. A dysfunctional immune system in the brain may cause aberrant brain development and adulthood behavior. Dysfunctional immune regulation has also been implicated in the pathophysiological progression of neuropsychiatric disorders in rodents and humans. The major goal of my thesis is to characterize brain immune genes, gene networks, and neuropeptides in inbred mouse strains. These factors might contribute to mouse anxiety- and sociability-like behavior related to symptoms in generalized anxiety disorder and schizophrenia, as inbred strains such as C57BL/6J(N) (C57BL/6J and C57BL/6N) and DBA/2J differ in their anxiety-, sociability- and sensorimotor gating-related behaviors. In this thesis, we utilized eight inbred mouse strains 129S1/SvImJ, A/J, BALB/cByJ, C3H/HeJ, C57BL/6J, DBA/2J, FVB/NJ, and SJL/J to investigate the contributions of brain immune genes and gene networks to social behavioral phenotypes. We first analyzed brain transcriptomics from eight inbred strains to detect differentially expressed immune genes. By correlation analysis, we then predicted the associations of these genes of interest with the animal behavior and brain morphology. Compared to female C57BL/6N mice, we observed high expression of cortical Il1b and Il6 and reduced expression of Cx3cl1 in female DBA/2J mice. Furthermore, male DBA/2J mice had lower levels of C1qb and H2-d1 in the brain compared to male C57BL/6J mice. Interestingly, the hippocampal mRNA level of C1qb was positively correlated with the time spent in social interaction processes in male DBA/2J mice but not C57BL/6J mice. We also investigated differences in cytokine expression and microglial signature gene (for M1-M2 polarization) expression among male C57BL/6J, FVB/N, DBA/2J and 129S2/Sv mice following systemic LPS challenge. Il1b, Il6, and Tnf were highly expressed in the hypothalamus of DBA/2J mice without LPS stimulation. After LPS challenge, the microglial proinflammatory M1-type signature gene Nos2 was highly expressed in the hypothalamus of DBA/2J mice compared to the mouse strains FVB/N, DBA/2J, and 129S2/Sv. We further found that social stress modulated anxiety-like and social behavior in female C57BL/6N and DBA/2J mice in a different manner. The experimental mice were divided into three groups: separate-housed C57BL/6N mice, separate-housed DBA/2J mice, and mix-housed C57BL/6N and DBA/2J mice. Mixed housing made socially active C57BL/6N mice more vulnerable to anxiety and social deficits compared to socially withdrawn DBA/2J mice. Furthermore, expression of glucocorticoid receptor Nr3c1 was attenuated in the hippocampus and cortex of mix-housed C57BL/6N mice compared to the separate-housed C57BL/6N mice. Mix-housed C57BL/6N mice also had a higher level of cortical Avpr1a, but a lower level of hippocampal Oxtr than mix-housed DBA/2J mice. Separate-housed DBA/2J mice had a higher level of hypothalamic Oxtr compared to the separate-housed C57BL/6N mice. These results imply a significant differential impact of social intervention on anxiety-like and social behavior between C57BL/6N mice and DBA/2J mice. In conclusion, my thesis revealed that brain immune genes and neuropeptides are associated with neuropsychiatric-like (anxiety-like and social deficits) behavior in mice. These observations may provide insight on the potential pathogenic molecular mechanisms of neuropsychiatric disorders.Aivojen ja immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus luo monimutkaisen mikroympäristön aivojen kehitykselle. Tämä puolestaan vaikuttaa yksilön käyttäytymiseen niin jyrsijässä kuin myös ihmisessä. Useat eri immuunijärjestelmän molekyylit aivoissa voivat säädellä hermostollista kehitystä. Mikrogliat, keskushermoston paikalliset syöjäsolut, valvovat ympärillään olevaa mikroympäristöä aivojen homeostaasin säilyttämiseksi. Mikrogliat myös aktiivisesti reagoivat hermostontulehdukseen stressin, vamman tai patogeenin vuoksi. Immuunijärjestelmän häiriöt aivoissa voivat johtaa niiden epänormaaliin kehitykseen ja aikuisiän käyttäytymishäiriöihin. Immuunijärjestelmän säätelyn häiriöiden on myös osoitettu johtavan neuropsykiatristen häiriöiden kehittymiseen niin jyrsijöissä kuin myös ihmisessä. Väitöskirjani perimmäisenä tavoitteena on luokitella immuunijärjestelmän geenien, niiden verkostojen ja neuropeptidien toimintaa sisäsiittoisissa hiirikannoissa. Nämä tekijät saattavat vaikuttaa hiirten eriasteiseen ahdistuneisuuden piirteisiin ja sosiaaliseen käyttäytymiseen, heijastaen ihmisillä tavattavien ahdistuneisuushäiriöiden ja skitsofrenian oireiden biologista taustaa. Tähän liittyen sisäsiittoiset hiirikannat kuten C57BL/6J(N) ja DBA/2J poikkeavat toisistaan ahdistuneisuuden, sosiaalisuuden ja sensorimotorisen informaation suodattamisen osalta. Väitöskirjani tutkimuksessa olemme käyttäneet kahdeksaa sisäsiittoista hiirikantaa 129S1/SvImJ, A/J, BALB/cByJ, C3H/HeJ, C57BL/6J, DBA/2J, FVB/NJ, ja SJL/J - tutkiaksemme aivoissa immuunijärjestelmän geenien ja niiden muodostamien säätelyverkostojen vaikutusta sosiaalisen käytöksen ilmiasuun. Ensimmäiseksi analysoimme kahdeksan eri hiirikannan transkriptomeja selvittääksemme niiden eroavaisuuksia. Käyttäen korrelaatioanalyysiä ennustimme eräiden geenien liittyvän aivojen rakenteellisiin ominaisuuksiin sekä eläimen käyttäytymiseen. Havaitsimme, että verrattuna naaras C57BL/6N hiireen samaa sukupuolta olevalla DBA/2J hiirellä Il1b ja Il6 geenejä ilmennettiin aivojen kuorikerroksessa enemmän ja Cx3cl1 geeniä vähemmän. Lisäksi uros DBA/2J hiirellä oli matalammat C1qb ja H2-d1 ekspressiotasot aivoissa verrattuna samaa sukupuolta olevaan C57BL/6J hiireen. Mielenkiintoinen havainto oli myös se, että C1qp lähetti-RNA tasot hippokampuksessa korreloivat positiivisesti käytetyn ajan kanssa sosiaalisissa prosesseissa uros DBA/2J hiirillä mutta ei C57BL/6J hiirillä. Me myös tutkimme eroja sytokiinien ja mikrogliaalisten merkkigeenien (M1-M2 polarisaation osalta) ilmentämisessä C57BL/6J, FVB/N, DBA/2J ja 129S2/Sv uros hiirissä systeemisen LPS indusoidun immuunijärjestelmän stimuloinnin jälkeen. Geenit Il1b, Il6 ja Tnf olivat korkeissa määrin ilmennettyjä hypotalamuksessa DBA/2J hiiressä ilman LPS stimulointia. Stimuloinnin jälkeen mikrogliaalinen tulehdusta voimistava, M1-solutyypille tyypillinen geeni Nos2, oli korkeissa määrin ilmennetty DBA/2J hiirten hypotalamuksessa verrattuna FVB/N, DBA/2J, ja 129S2/Sv hiiriin. Tutkimuksemme paljastivat lisäksi, että sosiaalisella stressillä oli erilainen vaikutus ahdistuneisuuden kaltaiseen käytökseen ja sosiaaliseen käyttäytymiseen naaraspuolisissa C57BL/6N ja DBA/2J hiirissä. Koe-eläimet jaettiin kolmeen ryhmään: erikseen asuviin C57BL/6N ja DBA/2J hiiriin sekä yhdessä asuviin C57BL/6N ja DBA/2J hiiriin. Yhdistelmäasuminen teki sosiaalisesti aktiivisesta C57BL/6N kannan hiirestä haavoittuvaisemman ahdistuneisuudelle ja sosiaaliselle häiriökäyttäytymiselle verrattuna sosiaalisesti eristäytyneempään DBA/2J kannan hiireen. Lisäksi glukokortikoidireseptori Nr3c1 ilmentäminen oli vaimennettu hippokampuksessa ja aivojen kuorikerroksessa yhdistelmäasuvissa C57BL/6N hiirissä verrattuna erikseen asuviin saman kannan hiiriin. Yhdistelmäasuvilla C57BL/6N hiirillä oli myös korkeammat ekspressiotasot Avpr1a geeniä aivojen kuorikerroksessa mutta matalammat ekspressiotasot Oxtr geeniä hippokampuksessa suhteessa yhdistelmäasuviin DBA/2J hiiriin. Erikseen asuvilla DBA/2J hiirillä oli korkeammat tasot Oxtr geeniä hypotalamuksessa verrattuna vastaavasti asuviin C57BL/6N hiiriin. Nämä tulokset viittaavat sosiaalisen intervention merkittävään erilaiseen vaikutukseen ahdistuneisuuden kaltaisen- sekä sosiaalisen käytöksen osalta C57BL/6N ja DBA/2J hiirissä. Väitöskirjatyöni johtopäätös on, että immuunijärjestelmän geenit ja neuropeptidit aivoissa liittyvät neuropsykiatrian kaltaisiin (ahdistuneisuuden kaltaisiin- sekä sosiaalisiin häiriökäyttäytymisiin) käytöksiin hiirissä. Nämä havainnot voivat valottaa potentiaalisia molekulaarisia mekanismeja neuropsykiatrisissa sairauksissa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2703-7
http://hdl.handle.net/10138/169483
Date: 2016-12-09
Subject: the science discipline
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
BrainImm.pdf 979.8Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record