Improving adenovirus-based immunotherapies for treatment of solid tumors

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2835-5
Title: Improving adenovirus-based immunotherapies for treatment of solid tumors
Author: Siurala, Mikko
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Oncology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2017-01-20
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2835-5
http://hdl.handle.net/10138/172667
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: New treatment modalities are needed for patients with advanced cancer, who have undergone several unsuccessful pretreatments. Cancer immunotherapy has emerged as a promising field of medicine with the potential to induce durable responses in these patients. Within the immunotherapy field, a diverse set of approaches have been employed, all of which aim at combating tumors with the cells of the immune system. Oncolytic immunotherapy encompasses the use of genetically engineered viruses to specifically kill (lyse) tumor cells and, importantly, to induce an antitumor immune response in the process. Oncolytic adenoviruses in particular possess an excellent safety profile and can be armed with immunostimulatory transgenes for the enhancement of antitumor immunity. In the first part of the thesis, oncolytic adenovirus armed with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GMCSF) was used together with the chemotherapeutic agents doxorubicin and ifosfamide to treat soft-tissue sarcoma (STS) in an adenovirus-permissive Syrian hamster model. The combination treatment was highly effective against syngeneic hamster leiomyosarcoma tumors in vivo, with indications that adenovirus replication was improved in the presence of doxorubicin and that oncolytic adenovirus/chemotherapy combination induced immunogenic cell death (ICD) of tumor cells. Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) from syngeneic Syrian hamster tumors were cultured, characterized and used therapeutically with oncolytic adenovirus in the second part of the thesis. Co-treatment of pancreatic cancer tumors with adoptive transfer of pancreatic cancer derived TIL and oncolytic adenovirus resulted in improved antitumor efficacy when compared with either monotherapy. In the third part, non-replicating adenovirus vectors coding for the murine cytokines tumor necrosis factor alpha (TNFa) and interleukin 2 (IL-2) were constructed and used in combination with adoptive transfer of tumor-specific T-cell receptor engineered (TCR) T-cells for the treatment of immunosuppressive melanoma. This combination showed significant antitumor efficacy over single agent treatments. Mechanistic studies revealed that intratumoral virus injections induce trafficking of adoptively transferred T-cells to tumors. Furthermore, the cytokine-coding adenoviruses caused favorable alterations in the tumor microenvironment. In the final part of the thesis, oncolytic adenoviruses coding for human versions of TNFa and IL-2 were used with hamster TIL to successfully treat pancreatic cancer tumors. In fact, virus injections were capable of eliminating most tumors when combined TIL transfer, and protected cured hamsters from tumor rechallenge. From a safety perspective it is noteworthy that virus-mediated cytokine production was restricted to tumors, as negligible levels of cytokines were observed in the sera of intratumorally injected animals. In conclusion, the combinatorial approach studied in the preclinical setting here represents a rational and effective solution for the treatment of advanced solid tumors, warranting the clinical translation of adenovirus-based immunotherapy combined with other immunotherapies.Levinneen syövän uusista hoitokeinoista lupaavimpia on syövän immunoterapia. Tässä terapiamuodossa elimistön immuunisolut aktivoidaan hyökkäämään syöpäkasvaimia vastaan. Onkolyyttinen (syöpäsoluja hajottava) immunoterapia käsittää geneettisesti muokattujen virusten käytön tähän tarkoitukseen. Erityisesti adenovirukset ovat lupaavia, sillä niiden turvallisuusprofiili on erinomainen ja niiden genomiin voidaan lisätä immuunivastetta stimuloivia transgeenejä. Väitöskirjatutkimuksen ensimmäisessä osatyössä tutkittiin kemoterapian ja onkolyyttisen adenoviruksen yhdistelmiä pehmytkudossarkoomien hoitoon prekliinisissä eläinmalleissa. Yhdistelmähoidon havaittiin estävän tehokkaasti ihonalaisten syöpäkasvaimien kasvua eläimissä ilman vakavia sivuvaikutuksia. Lisääntyneen tehokkuuden taustalla havaittiin olevan kaksi mekanismia: immunogeenisen solukuoleman ja adenoviruksen replikaation tehostuminen kemoterapian läsnäollessa. Toisessa osatyössä tutkittiin onkolyyttisen viroterapian ja adoptiivisen T-solusiirron yhdistämistä kultahamstereissa (Mesocricetus auratus). Ihmisen adenovirukset voivat replikoitua hamsterin kudoksissa (toisin kuin hiiren tai rotan), minkä vuoksi hamsteri on hyödyllinen prekliininen eläinmalli tutkittaessa onkolyyttisiä adenoviruksia. Hamsterin haimasyöpäkasvaimista eristetyt ja monistetut T-solut annettiin takaisin kasvaimia kantaneille hamstereille yhdessä adenovirushoidon kanssa; yhdistelmähoito oli tehokkaampi kuin T-soluhoito tai adenovirushoito yksinään. Melanooman hoitoa adenoviruksilla ja adoptiivisella T-solusiirrolla tutkittiin väitöskirjan kolmannessa osatyössä. Hiirimalleissa havaittiin, että immuunivastetta stimuloivia sytokiinejä (TNFa ja IL-2) koodaavat adenovirusvektorit tehostivat T-solusiirtoa kun viruksia injektoitiin melanoomakasvaimiin. Kuvantamiskokeissa todettiin, että radioaktiivisesti leimatut kasvainspesifiset T-solut kulkeutuivat tehokkaimmin kasvaimiin, joihin oli injektoitu molempia sytokiinejä koodaavia adenoviruksia. Lisäksi adenovirushoidon havaittiin muokkaavan kasvaimen mikroympäristöä T-solusiirteelle suotuisammaksi, toisin sanoen vähemmän immunosuppressiiviseksi. Neljännessä osatyössä rakennettiin ihmisen kudoksissa aktiivisia sytokiinejä koodaava onkolyyttinen adenovirus. Uusi virus tehosti T-soluhoitoa hamsterimallissa merkittävästi; yhdistelmähoito paransi suuren osan kasvaimia kantaneista hamstereista ja tuotti niille immuniteetin kasvaintyyppiä vastaan. Väitöskirjatyön tulokset tukevat adenovirushoidon yhdistämistä muihin syövän hoitomuotoihin. Tutkimukset luovat pohjan kliinisten kokeiden suunnitellulle potilaissa, joiden levinneeseen syöpään ei ole muita hoitokeinoja.
Subject: onkologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
improvin.pdf 1.155Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record