Prekliinisten suspensioiden valmistus, fysikaalinen karakterisointi ja säilyvyys

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151351
Title: Prekliinisten suspensioiden valmistus, fysikaalinen karakterisointi ja säilyvyys
Author: Taivainen, Sanna
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2016
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151351
http://hdl.handle.net/10138/172693
Thesis level: master's thesis
Discipline: Industriell farmaci
Industrial pharmacy
Teollisuusfarmasia
Abstract: Suspension is nowadays the most commonly used dosage form in preclinical animal studies. However, suspension can be physically unstable and changes in particle size or crystal form of an active pharmaceutical ingredient (API) can occur during storage. Conventionally suspensions are also prepared in a mortar, and hence the quality of suspensions is operator-dependent. One of the aims in this study was to prepare suspensions using a mortar and pestle and an Ultra-turrax homogenizer to find out how the preparation method affects the particle size of suspension. A solution containing methylcellulose and Tween 80 was used as a vehicle, and five active APIs with different physico-chemical properties as model drugs. Moreover, an aim of the study was to evaluate the stability of the suspensions stored at room temperature and in the refrigerator and freezer by physical (laser diffraction, optical microscopy, X-ray powder diffraction) and chemical (high-performance liquid chromatography) methods of analysis. The aim of the study was also to assess and compare the suitability of laser diffraction and optical microscopy for the determination of partice size during preclinical studies. The suspensions prepared using a mortar and pestle and Ultra-turrax had a similar particle size in almost all cases. The particle size of API that was difficult to grind decreased significantly, also when using Ultra-turrax although the capacity used was minimum. Both prepation methods had the best repeatability of particle size when the API was easy to grind. However, Ultra-turrax could provide better homogeneity of quality than a mortar and pestle if the settings were optimized. The effect of different operators was not studied in this study. The stability of suspensions in different storage conditions was dependent on the properties of API. The particle size of all frozen suspensions decreased after two days based on laser diffraction results. Although the reason was not found from literature or supplementary tests (particle size analysis of the vehicle and pH-measurements), freezing of suspensions should be treated with caution based on this study. The crystal structures of APIs remained stabile with the exception of typical disproportionation of the API salt. Suspensions were mainly chemically stabile in all conditions, but water-solubility of API seemed to decrease stability. The micellar solubilization of drugs was also observed. The best way to determine the particle size of preclinical suspensions proved to be the combination of laser diffraction and optical microscopy images. The microscopy images confirmed the validity of the size distributions measured by laser diffraction and provided information about e.g. particle aggregation. On the other hand, optical microscopy image analysis was not suitable method for particle sizing.Suspensio on tällä hetkellä käytetyin lääkemuoto prekliinisissä eläinkokeissa. Sen haasteena voi kuitenkin olla fysikaalinen epästabiilius, sillä vaikuttavan aineen (Active Pharmaceutical Ingredient, API) partikkelikoko ja kidemuoto saattavat muuttua säilytyksen aikana. Lisäksi suspensio perinteisesti valmistetaan käsin hiertämällä huhmareessa, jolloin suspension laatu voi vaihdella tekijästä riippuen. Tämän työn tavoitteena oli valmistaa suspensioita sekä käsin että Ultra-turrax-homogenisaattorilla ja tutkia, miten valmistusmenetelmä vaikuttaa partikkelikokoon. Vehikkelinä oli metyyliselluloosaa ja Tween 80:tä sisältävä vesiliuos, ja malliaineina käytettiin viittä fysikaalis-kemiallisilta ominaisuuksiltaan erilaista API:a. Tavoitteena oli myös tutkia valmistettujen suspensioiden säilyvyyttä huoneenlämmössä, jääkaapissa ja pakastimessa käyttäen fysikaalista (laserdiffraktio, optinen mikroskopia, jauheröntgendiffraktio) ja kemiallista (korkean erotuskyvyn nestekromatografia) analytiikkaa. Lisäksi työn tavoitteena oli arvioida ja vertailla laserdiffraktion ja optisen mikroskopian soveltuvuutta prekliinisten suspensioiden partikkelikoon määritykseen. Käsin ja Ultra-turrax-homogenisaattorilla valmistettujen suspensioiden partikkelikoko oli pääosin samanlainen. Vaikeasti jauhautuvan API:n partikkelikoko pieneni huomattavasti alkuperäisestä myös Ultra-turraksoitaessa, vaikka laitteessa käytettiin minimitehoa. Molemmilla menetelmillä partikkelikoko oli toistettavinta hyvin jauhautuvalla API:lla. Ultra-turrax-laitteella voisi kuitenkin saada tasaisempaa laatua kuin käsin hiertämällä, jos sen asetuksia säädettäisiin API:n ominaisuuksien mukaan. Lisäksi tässä tutkimuksessa tekijöiden vaikutus laatuun ei tullut esille. Suspensioiden säilyvyys eri olosuhteissa oli lääkeainekohtaista. Laserdiffraktiotuloksista ilmeni kaikkien pakastettujen suspensioiden partikkelikoon pienentyneen kahden vuorokauden aikana. Kirjallisuudesta ja täydentävistä kokeista (vehikkelin palloskokoanalyysi sekä pHmittaukset) ei löydetty varmaa syytä tähän, mutta työn perusteella suspensioiden pakastamiseen tulisi suhtautua varauksella. API:en kiderakenteet eivät muuttuneet, lukuun ottamatta suolamuotoiselle lääkeaineelle tyypillistä disproportionaatiota. Kemiallisesti suspensiot olivat pääosin säilyviä kaikissa olosuhteissa, mutta API:n vesiliukoisuudella oli säilyvyyttä heikentävä vaikutus. Lääkeaineilla oli myös liukoisuutta miselleihin. Laserdiffraktion ja optisen mikroskoopin kuvien yhdistelmä osoittautui parhaaksi tavaksi analysoida prekliinisten suspensioiden partikkelikokoa. Mikroskooppikuvat vahvistivat laserdiffraktiolla saadun partikkelikokojakauman oikeellisuuden sekä antoivat tietoa esimerkiksi partikkelien aggregoitumisesta. Toisaalta optisen mikroskoopin kuva-analyysi ei soveltunut suspensioiden partikkelikoon määritykseen.
Subject: suspensions
Ultra-turrax-homogenizer
analysis
particle size
stability
suspensiot
Ultra-turrax-homogenisaattori
analyysi
partikkelikoko
säilyvyys


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record