Lääkeaineiden luokittelu biofarmaseuttisten luokittelujärjestelmien mukaan, tapausesimerkki hydroklooritiatsidi

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151101
Title: Lääkeaineiden luokittelu biofarmaseuttisten luokittelujärjestelmien mukaan, tapausesimerkki hydroklooritiatsidi
Author: Saarikko, Elina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2010
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151101
http://hdl.handle.net/10138/17390
Thesis level: master's thesis
Discipline: Biofarmaci
Biopharmacy
Biofarmasia
Abstract: Biopharmaceutical Classification System (BCS) is a scientific framework for classifying drug substances based on their aqueous solubility and intestinal permeability. When combined with dissolution of the drug product, the BCS takes into account three major factors that govern the rate and extent of drug absorption. For a BCS biowaiver, the in vitro dissolution study may be used as a surrogate for in vivo bioequivalence studies. Currently, BCS I drugs are accepted as biowaiver candidates by EMEA, FDA and WHO. EMEA and WHO also accept class III drugs in some conditions. The main difficulty in classifying drugs according to BCS is the determination of permeability. Biopharmaceutics Drug Distribution Classification System (BDDCS) was introduced to provide a surrogate for permeability. If the major route of elimination is metabolism, then the drug exhibites high permeability. There are two parts in this master thesis. BCS and BDDCS are discussed and evaluated in the literature part. The focus is in the BCS III drugs. The purpose of the experimental part is to evaluate BCS III drug, hydrochlorothiazide as a biowaiver candidate. Solubility of the drug substance and dissolution of the drug product was determined. Aim of the permeability studies with Caco-2 cells were to study if hydrochlorothiazide permeates by passive diffusion across the monolayer. Importance of paracellular diffusion was evaluated by opening tight junctions with EDTA. Influence of dissolution rate was evaluated by theoretical simulation. According to the results of this study, hydrochlorothiazide has good solubility in aqueous buffer. It has been reported to diffuse passively across the epithelial cells but in this study permeability increased when concentration decreased. This may be due to active transport. Hydrochlorothiazide diffuses partially through the tight junctions. Dissolution of the hydrochlrothiazide tablet was very rapid. Drug eliminates almost entirely by metabolism, it is also BDDCS class III drug. EMEA and WHO accept BCS III drugs as biowaiver candidate if dissolution rate is very rapid. According to this, hydrochlorothiazide could be suggested as a biowaiver candidate. There are also other issues to be considered, for example excipients used in tablets. Since hydrochlorothiazide has been discovered to be absorbed in the upper part of the small intestine, the influence of excipients is especially important. This possible influence should be evaluated before the final decision of biowaiver.Biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (Biopharmaceutical Classification System, BCS) jakaa lääkeaineet neljään luokkaan niiden vesiliukoisuuden ja solukalvojen läpäisevyyden perusteella. Kun luokitukseen yhdistetään vielä lääkeaineen vapautumisnopeus valmisteesta, se huomioi kolme tärkeintä tekijää, jotka vaikuttavat imeytymisen nopeuteen ja määrään. Luokittelun tarkoituksena on ennustaa lääkevalmisteen in vivo -käyttäytymistä in vitro -kokeiden avulla. Jos lääkeaine soveltuu BCS-biowaiveriksi kliiniset biologisen samanarvoisuuden tutkimukset voidaan korvata valmisteen in vitro -vapautumis-tutkimuksilla. Tällä hetkellä EMEA, FDA ja WHO hyväksyvät luokan I lääkeaineet biowaiver-kandidaateiksi. EMEA ja WHO hyväksyvät lisäksi luokan III lääkeaineet tietyin ehdoin. BCS-luokituksen pohjalta on kehitetty uusi luokittelu (Biopharmaceutics Drug Distribution Classification System, BDDCS). Tässä solukalvon hyvä läpäisy on korvattu lääkeaineen eliminaatiomekanismilla niin, että sitä vastaa eliminaatio metaboloitumalla. Tämä työ koostuu kirjallisesta ja kokeellisesta osasta. Kirjallisessa osassa käsitellään ja vertaillaan BCS- ja BDDCS-luokitteluja. BCS-luokituksen tarkastelussa keskitytään luokan III lääkeaineisiin. Kokeellisessa osassa arvioidaan luokan III lääkeaineen, hydroklooritiatsidin soveltuvuutta BCS-biowaiver-kandidaatiksi. Arviointi tehtiin määrittämällä lääkeaineen liukoisuus ja vapautumisnopeus tabletista. Caco-2 soluilla tehtävien kulkeutumiskokeiden tarkoituksena oli selvittää, kulkeutuuko hydroklooritiatsidi passiivisesti solukalvojen läpi vai onko mukana myös aktiivista kulkeutumista. Lisäksi solujen välisten liitosten avaamisella tarkasteltiin parasellulaarireitin osuutta solukalvon läpäisyssä. Tietokonemallinnuksen avulla simuloitiin vapautumisnopeuden vaikutusta lääkeaineen pituuksiin plasmassa. Hydroklooritiatsidi on BCS-luokituksen mukaan hyvin liukeneva lääkeaine, jonka on raportoitu läpäisevän solukalvon suolessa passiivisesti. Tässä tutkimuksessa kulkeutumis-nopeus kuitenkin kasvoi kumpaankin suuntaan pitoisuuden pienentyessä, mikä viittaa aktiiviseen kulkeutumiseen. Hydroklooritiatsidi kulkeutui osittain parasellulaarisesti solujen väleistä. Markkinoilla olevasta valmisteesta lääkeaineen vapautuminen ja liukeneminen tapahtui erittäin nopeasti. Lääkeaine on myös tämän tutkimuksen tulosten mukaan luokan III aine. Koska hydroklooritiatsidi erittyy lähes täysin metaboloitumalla, se on myös BDDCS -luokituksen mukaan luokan III lääkeaine. Luokituksen ja lääkeaineen vapautumisnopeuden mukaan hydroklooritiatsidi soveltuu EMEA:n ja WHO:n ohjeistusten mukaan BCS-biowaiver kandidaatiksi. Koska sen on todettu imeytyvän pääasiassa ohutsuolen alkuosasta, apuaineiden vaikutuksen arvioiminen on oleellista. Tableteissa käytettyjä apuaineita ei tässä työssä ole arvioitu, joten lopullista biowaiver-päätöstä ei vielä voida tehdä.
Subject: BCS
BDDCS
hydrochlorothiazide
bioequivalence
solubility
permeability
hydroklooritiatsidi
biologinen samanarvoisuus
liukoisuus
kulkeutuminen


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Gradu Saarikko.pdf 1.474Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record