Netrins in glioma biology: regulators of tumor cell proliferation, motility and stemness

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2918-5
Title: Netrins in glioma biology: regulators of tumor cell proliferation, motility and stemness
Author: Ylivinkka, Irene
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Glioblastoma is the most malignant brain cancer. Currently no cure has been established. The lethality of glioblastoma is a consequence of its extremely invasive nature: it rarely metastasizes outside the nervous system but effectively spreads throughout the brain parenchyma. This property, in addition to its challenging location makes it impossible to remove surgically. Furthermore, the tumors are heterogeneous and contain cells that are resistant to radiation therapy as well as to the only currently approved chemotherapy, temozolomide. Netrins are secreted extracellular matrix proteins. They were initially identified as proteins essential for the correct axonal wiring of both vertebrates and invertebrates. Later, they were observed to regulate the branching morphogenesis of various organs including mammary gland, lungs and pancreas. During recent years increasing number of studies have linked netrins to various forms of cancer. For example, netrin-1 induces the invasion of pancreatic, colorectal and hepatocytic cancers and medulloblastoma and promotes the survival of breast and lung cancer and neuroblastoma. Netrin-4 can modulate tumor growth, angiogenesis and metastasis. In the current work, we analyzed how netrins contribute to glioblastoma growth. We discovered that both netrin-1 and -4 regulate the malignancy of glioblastoma via independent pathways. Netrin-1 expression was upregulated in glioblastoma whereas netrin-4 was downregulated. However, both were associated with poor patient prognosis. The signaling pathways mediating the effects of these proteins were systematically explored. First, our results revealed a new mechanism where netrin-4 controls glioma cell proliferation via UNC5B and ITGB4 receptors. During normal cell culture conditions netrin-4 is abundantly expressed, and it binds to both UNC5B and ITGB4 receptors that counteract each other and keep glioma cell proliferation in balance. However, during glioma progression netrin-4 expression is decreased and the signaling is shifted towards ITGB4. This led to increased cell proliferation and tumor growth. Second, we discovered a mechanism through which netrin-1 promotes cell invasion. Netrin-1 expression associated with astrocytomas which are invasive glioma subtype. In glioblastoma cells it interacted with Notch2 and Jagged1 and facilitated the activation of the signaling. Subsequently, this led to an increase in cell invasion in vitro and in vivo. Furthermore, a unique invasion pattern was characterized where netrin-1 expressing cells were promoting the motility and stemness of the invasion leading stem-like cells. Third, we designed and engineered a recombinant peptide that had the capacity to inhibit netrin-1 signaling. This peptide was able to overcome the effects of the full-length netrin-1 and specifically inhibited the invasiveness of the stem-like glioblastoma cells in vitro and in vivo. This peptide may prove out to be of therapeutic value in GBM treatment.Glioomat ovat glia- eli hermotukisoluista alkunsa saavia aivokasvaimia. Glioblastooma on näistä syöpäkasvaimista pahanlaatuisin. Siihen ei toistaiseksi ole kehitetty hoitoa, ja potilaiden keskimääräinen elinaika on 15 kuukautta diagnosoinnin jälkeen. Glioblastooman pahanlaatuisuus johtuu kasvaimen syöpäsolujen aggressiivisesta leviämisestä terveen aivokudoksen sekaan. Tästä syystä se on lähes mahdoton poistaa kirurgisesti. Nämä syöpäsolut ovat myös sädehoidolle sekä toistaiseksi ainoalle hyväksytylle lääkehoidolle, temozolomidille, vastustuskykyisiä. Netriinit ovat erittyviä soluväliaineen proteiineja. Niiden on alun perin havaittu säätelevän aksonien kehitystä yksilönkehityksen aikana sekä selkärankaisissa että selkärangattomissa. Myöhemmin niiden on osoitettu säätelevän myös muiden haaroittuneiden elinten, kuten rintarauhasen ja keuhkojen, muodostumista. Viime vuosien aikana yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet netriinien olevan tärkeässä osassa myös syöpäbiologiassa: netriini-1 lisää useiden eri syöpätyyppien leviämistä sekä syöpäsolujen selviytymistä, ja netriini-4 puolestaan on yhdistetty syöpäkasvainten kykyyn kasvattaa verisuonia sekä niiden kykyyn lähettää etäpesäkkeitä. Tässä väitöskirjatyössä on tutkittu netriinien vaikutuksia glioblastoomaan. Tutkimuksissa osoitettiin, että lisääntynyt netriini-1:n tuotto ja vastakohtaisesti vähentynyt netriini-4:n tuotto ovat yhteydessä potilaiden huonompaan ennusteeseen. Signalointireittejä, joiden kautta nämä proteiinit vaikuttavat syöpäsoluihin, seulottiin systemaattisesti. Tutkimuksessa havaittiin, että kumpikin näistä proteiineista vaikuttaa glioblastoomasoluihin itsenäisesti, eri signaloittireittien välityksellä. Netriini-4:n osoitettiin olevan tärkeä glioblastoomasolujen jakautumisen säätelijä ja sen tuoton vähentyminen mahdollisti kontrolloimattoman solujen jakautumisen ja täten kasvaimen kasvun. Netriini-1:n puolestaan osoitettiin olevan merkittävä glioblastoomasolujen liikkuvuuden säätelijä. Sen lisääntynyt tuotto sai aikaan syöpäsolujen muuttumisen kantasolumaisemmiksi ja aggressiivisemmin terveen aivokudoksen sekaan leviäviksi. Lisäksi tässä työssä suunniteltiin ja rakennettiin peptidi, joka pystyi estämään netriini-1:n vaikutukset glioblastoomasoluissa. Koska tämän peptidin tuotto vähensi glioblastoomasolujen kantasolumaisuutta sekä niiden kykyä levitä terveen aivokudoksen sekaan, voi sillä tulevaisuudessa olla potentiaalia glioblastooman lääkehoidon kehityksessä.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2918-5
http://hdl.handle.net/10138/175213
Date: 2017-02-24
Subject: translationaalinen syöpäbiologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Netrinsi.pdf 1.108Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record