Blood leucocyte signaling and trypsinogen-3 in severe acute pancreatitis

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3187-4
Title: Blood leucocyte signaling and trypsinogen-3 in severe acute pancreatitis
Author: Oiva, Jani
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Clinicum, kirurgia
Department of Bacteriology and Immunology University of Helsinki
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Acute pancreatitis (AP) is common disease with a wide range of clinical manifestations. In most cases it is a self-limiting local inflammation. However, about 20-30% of the patients develop a more severe form of the disease (moderately severe or severe AP), which is complicated by systemic inflammation, organ dysfunction (OD) and possibly pancreatic necrosis. To prevent mortality, it would be crucial to identify at admission the patients at risk to develop a more severe form of AP, and to provide them with maximal supportive care. The present studies were designed to delineate the blood leucocyte signaling profiles in patients with AP and OD, and to investigate whether circulating trypsinogen-3 is associated with AP. The study consisted of four parts, in all of which the patients were admitted to hospital because of AP, and treated in the Intensive Care Unit for AP complicated by OD and immunosuppression. Studies I-III consisted of a cohort of 13 patients (with additional three patients in study II) and study IV of 82 patients. Phosphorylation of nuclear factor-κB (NFκB), mitogen-activated protein kinases (MAPK) p38 and extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2), and signal transducers and activators of transcription (STATs) 1,3,5,6 were studied from appropriately stimulated and non-stimulated blood samples using phospho-specific whole blood flow cytometry. In addition, transmigration of monocytes and polymorphonuclear leucocytes (PMNLs) were investigated using cells of an endothelial cell line. Trypsinogen-3 was measured with a new specific sandwich-type immunoassay to investigate it s clinical utility as a diagnostic and predictive tool in AP. We found that in AP patients monocytes have impaired NFκB and STAT1 activation, which may increase susceptibility to secondary infections. p38 activation is normal and STAT3 activation is depressed, which may contribute to the maintenance of systemic inflammation. ERK1/2 activation is impaired which may depress monocytes transmigration and may increase the risk for infection. The lymphocytes showed impaired NFκB activation, which may increase the risk for secondary infection. p38 activation was enhanced, which may sustain inflammation. Constitutive STAT3 activation may favour Th17 lineage of CD4+ lymphocyte differentiation. STAT1 activation is impaired and STAT6 activation enhanced, which denotes a shift from Th1 towards Th2 differentiation. The PMNLs showed depressed NFκB activation, normal p38 activation and decreased ERK1/2 activation. STAT3 was constitutively activated in five patients. Transmigration of the PMNLs was increased, which may sustain end organ dysfunction. Trypsinogen-3 distinguished AP patients from controls with high accuracy. However, it did not predict the severity of AP. In conclusion, these studies show that AP patients with OD and immunosuppression have multiple aberrations in blood leucocyte signalling pathways. These results may offer a potential predictive marker for the development of OD or secondary infections. Trypsinogen-3 can detect patients with AP but does not predict the severity of the disease.Äkillinen haimatulehdus on suhteellisen yleinen sairaus. Valtaosalla potilaista sairaus on lievä ja itsekseen rajoittuva. Kuitenkin jopa 20-30%:lle kehittyy vaikea-asteinen haimatulehdus, johon liittyy määrityksen mukaan systeeminen tulehdusvaste, eri elinten toimintahäiriöt ja haiman kuolio. Vaikeaan haimatulehdukseen liittyvää korkeaa kuolleisuutta voitaisiin ehkäistä tunnistamalla hyvissä ajoin ne potilaat, joilla on selvästi kohonnut riski kehittää taudin vaikea muoto. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia vaikeaa haimatulehdusta sairastavien potilaiden veren valkosolujen solunsisäisten signalointireittien mahdollisia muutoksia sekä soveltuuko verinäytteestä määritettävä trypsinogeeni-3 entsyymi kliinisesti käyttökelpoiseksi merkkiaineeksi haimatulehduksen diagnosoinnissa. Väitöskirjatutkimus koostuu neljästä osajulkaisusta. Kaikki osajulkaisuissa tutkitut potilaat olivat hoidettavana Meilahden sairaalassa haimatulehduksen vuoksi. Osajulkaisujen I-III potilailla (yhteensä 16 potilasta) oli kaikilla vaikea haimatulehdus ja siihen liittyvä immuunivasteen heikkeneminen. Heiltä otetuista verinäytteistä määritettiin virtaussytometrialla tiettyjä veren valkosolujen solunsisäisiä signaalireittejä, joita verrattiin terveen verrokin vastaaviin näytteisiin. Osajulkaisun IV potilasryhmässä (yhteensä 82 potilasta) oli sekä lieviä että vaikeita äkillisiä haimatulehduksia. Heiltä otetuista verinäytteistä määritettiin trypsinogeeni-3 entsyymin pitoisuus uudella tekniikalla. Pitoisuuksia verrattiin terveiden verrokkien ja kontrolliryhmän (muusta syystä kuin haimatulehduksesta johtuva äkillinen vatsakipu) vastaaviin pitoisuuksiin. Väitöskirjatutkimuksessa havaittiin, että vaikeaa haimatulehdusta sairastavilla potilailla tapahtuu useita muutoksia eri valkosolujen solunsisäisissä signalointireiteissä (NFκB, STAT, ERK1/2, p38). Havainnot ovat uusia ja ne voivat osaltaan selittää vaikeaa haimatulehdusta sairastavien potilaiden alttiuden saada hankalahoitoisia bakteeritulehduksia. Löydökset voivat myös selittää vaikeaa haimatulehdusta sairastavien potilaiden pitkittyneen yleisen tulehdusvasteen sekä siihen liittyvät elintoimintohäiriöt. Trysinogeeni-3 entsyymi vaikuttaa lupaavalta merkkiaineelta haimatulehduksen diagnosoinnissa mutta ei vaikeusasteen ennustamisessa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3187-4
http://hdl.handle.net/10138/181361
Date: 2017-05-26
Subject: gastroenterologinen kirurgia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
BLOODLEU.pdf 4.035Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record