Nicotine Dependence – Identifying the Contribution of Specific Genes

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3262-8
Title: Nicotine Dependence – Identifying the Contribution of Specific Genes
Author: Hällfors, Jenni
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Programs Unit, Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM)
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cigarette smoking is a worldwide health burden causing several diseases. Chronic obstructive pulmonary disease, heart disease and several cancers remain the main avoidable causes for premature deaths. Among smokers, tobacco use is largely motivated by nicotine dependence (ND). Smoking is influenced by the complex interplay between genetic vulnerability, environmental risk factors and individual characteristics. Despite the high heritability estimates of ND, the underlying genetic factors remain largely unknown. This work aimed to identify the contribution of genes and specific genetic variants predisposing individuals to smoking behavior and ND, and to further assess their ability to explain other smoking-related comorbidities and traits, such as alcohol use. A Finnish twin family sample enriched for heavy smoking was used to map susceptibility genes for smoking-related phenotypes. Using a dense set of markers on chromosome 20, the previous linkage finding (Loukola et al., 2008) was replicated with an ND measure diagnosed by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), 4th edition (DSM-IV) criteria. The finding was extended using a larger sample. Sex-stratified analyses provided a clear distinction between genetic elements on chromosome 20 that influence ND in adult male and female smokers. This study highlights linkage between chromosome 20 and ND in Finnish adult smokers. The same Finnish twin family sample was used in a GWAS for smoking behavior. The data was imputed using the 1000 Genomes Phase I reference panel together with a whole genome sequence-based Finnish reference panel obtained from the Sequencing Initiative Suomi (SISu) project. The study yielded genome-wide significant association on 16p12.3 with smoking quantity defined as self-reported cigarettes smoked per day (CPD). Several highly correlating single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the association region map to an intergenic locus near gene CLEC19A. In addition, association was detected on 11p15.5 with nicotine withdrawal symptoms assessed by the DSM-IV criteria. The finding pinpointed genes AP2A2 and MUC6. These findings on chromosomes 16 and 11 highlight the role of neurotrophin signaling pathway in smoking behavior. The most robust smoking behavior locus to date has been mapped to chromosome 15q24-q25, which harbors a gene cluster (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) encoding nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) subunits α5, α3 and β4. Three of the most intensively studied SNPs on the locus were analyzed by combining two large and individual Finnish population-based samples, The National FINRISK Study and The Health 2000 Survey, into one sample. The study replicated an earlier finding reporting association between three distinct loci on 15q25.1 and CPD (Saccone et al., 2010), and confirmed that the alleles at this strongest smoking behavior locus explain approximately 1% of the variance in CPD. Plausible pleiotropic effects of nAChRs were examined in two studies using SNPs tagging the robust smoking behavior locus on chromosome 15. First, we provided novel evidence of association between a genetic variant on 15q25.1 and alcohol use in the National FINRISK Study and the Health 2000 Survey. Second, we participated in an international collaboration work aiming to estimate the causality between smoking and body mass index (BMI). The National FINRISK study was included in the Mendelian Randomization meta-analyses, which demonstrated that variants on 15q25.1 may contribute to BMI: never smokers are associated with higher BMI, whereas current smokers are associated with lower BMI. Taken together, these results improve our knowledge of the genetic factors affecting smoking behavior and ND. They also provide further evidence on the pleiotropic effects of the nAChRs. However, bigger samples and large collaborations are needed to observe the many small effects of yet unidentified variants affecting complex traits.Tupakoinnin terveyshaitat luovat yhden suurimmista uhkakuvista kansanterveydelle maailmanlaajuisesti. Keuhkoahtaumatauti, sydänsairaudet sekä useat syövät muodostavat mittavan osuuden tupakoinnin aiheuttamista ennaltaehkäistävistä kuolemista. Tupakointi ja sitä ylläpitävä nikotiiniriippuvuus ovat monitekijäisiä ilmiasuja, joihin vaikuttavat niin ympäristö, perimä kuin henkilön yksilölliset ominaisuudet. Perinnölliset tekijät selittävät noin puolet nikotiiniriippuvuuden normaalivaihtelusta, miksi onkin olennaista kartoittaa ja ymmärtää sen geneettinen tausta. Yllättäen, koko perimänlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa tähän mennessä identifioidut riskivariantit selittävät vain pienen osan nikotiiniriippuvuuden vaihtelusta. Tässä väitöstutkimuksessa kartoitettiin perimänlaajuisesti geenien sekä kirjallisuuden pohjalta valikoitujen yhden emäksen variaatioiden yhteyksiä tupakointikäyttäytymiseen ja nikotiiniriippuvuuteen. Tavoitteena oli selvittää geenivarianttien kyky selittää ihmistenvälisiä eroja niin nikotiiniriippuvuudessa kuin alkoholinkäytössä. Aikaisempiin geneettisiin kytkentätutkimuksiin pohjautuen kromosomi 20 hienokartoitettiin mikrosatelliittigeenimerkkien avulla suomalaisessa kaksosperheaineistossa. Aikaisempi kytkös nikotiiniriippuvuuden ja kromosomin välillä vahvistettiin. Lisäksi sukupuolten välillä havaittiin selkeä ero nikotiiniriippuvuuteen vaikuttavissa geenimerkeissä. Samassa suomalaisessa kaksosperheaineistossa selvitettiin koko perimänlaajuisella assosiaatiotutkimuksella geenivarianttien yhteyttä tupakointikäyttäytymiseen, nikotiiniriipuvuuteen sekä nikotiinivieroitusoireisiin. Tutkimus osoitti selkeän yhteyden kromosomin 16 geenivarianttien ja päivittäisen tupakkamäärän välillä. Yhteys paikannettiin lähelle geeniä CLEC19A. Kromosomin 11 ja nikotiinivieroitusoireiden välillä havaittiin yhteys, joka paikannettiin geeneihin AP2A2 ja MUC6. Nämä tulokset korostavat hermostollisen kehityksen ja selviytymisen kannalta oleellisen neurotrofiinien viestintäketjun merkitystä tupakointikäyttäytymisen taustalla. Kromosomissa 15 sijaitsevien nikotiinireseptorigeenien CHRNA5, CHRNA3 ja CHRNB4 yhteyttä suomalaisten tupakointikäyttäytymiseen selvitettiin kolmen tunnetun geenivariantin avulla FINRISKI ja Terveys 2000 aineistoissa. Tutkimuksemme vahvisti aikaisemman havainnon kolmesta yhden emäksen variaatioista, joilla on itsenäinen yhteys päivättäiseen tupakkamäärään. Tutkimus varmisti vahvimman lokuksen selittävän noin yhden prosentin tupakkamäärässä havaitusta vaihtelusta. Tupakointiin ja tupakoinnista aiheutuviin terveyshaittoihin vahvasti yhdistetyn geenialueen mahdollisia monivaikutteisia ominaisuuksia määritettiin kahdessa eri tutkimuksessa niin ikään kromosomin 15 tunnettujen geenivarianttien avulla. Ensimmäisessä tutkimuksessa havaittiin uusi yhteys nikotiinireseptoreiden ja alkoholin käytön välillä. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin tupakoinnin vaikutusta painoindeksiin. Kyseinen kausaalitutkimus oli osa laajempaa kansainvälistä konsortiotutkimusta. Osatyön mukaan tupakoimattomilla henkilöillä geenivariantti oli yhteydessä korkeampaan painoindeksiin, kun taas tupakoivilla henkilöillä sama geenimuunnos oli yhteydessä alhaisempaan painoindeksiin. Väitöstutkimuksessa havaittujen tulosten avulla olemme saaneet lisää tietoa tupakointikäyttäytymiseen ja nikotiiniriippuvuuteen vaikuttavasta geneettisestä muuntelusta. Havaitut geenimerkit kuitenkin lisäävät perimän osuutta nikotiiniriippuvuuden selittäjänä vain vähän. Lisäksi tulokset auttavat ymmärtämään geenien monivaikutteisia ominaisuuksia. Erityisesti nikotiinireseptoreiden genomitiedon kartoittaminen voisi antaa hyödyllistä lisätietoa eri riippuvuuksien hoidon suunnittelussa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3262-8
http://hdl.handle.net/10138/184151
Date: 2017-06-02
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
NICOTINE.pdf 1.239Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record