Studies on the pro-oxidative properties and neurotoxic potential of Angeli's salt-derived nitroxyl (HNO/NO-)

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-3676-7
Title: Studies on the pro-oxidative properties and neurotoxic potential of Angeli's salt-derived nitroxyl (HNO/NO-)
Alternative title: Angelin suolan vapauttaman nitroksyylin (HNO/NO-) hapettavat ja hermosoluille myrkylliset ominaisuudet
Author: Väänänen, Antti J.
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, pharmacology
The Brain laboratory, Department of Biological and Environmental Sciences
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, biomedicinska institutionen
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2007-05-11
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-3676-7
http://hdl.handle.net/10138/20245
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The biological function of nitric oxide and its oxidized forms has received a great deal of attention over the past two decades. However much less attention has been focused on the reduced nitric oxide, nitroxyl (HNO). Unlike NO, HNO is highly reactive species and thus it needs to be generated by using donor compounds under experimental conditions. Currently there is only one donor available, Angeli s salt, which releases HNO in a controlled fashion under pysiological conditions. Prior studies have shown the pro-oxidative and cytotoxic potential of Angeli s salt compared to NO donors. The high reactivity of HNO with cysteine thiols is considered to form the biochemical basis for its unique properties compared to other nitrogen oxides. Such thiol modification cold result in disturbances of vital cellular functions and subsequently to death of disturbance sensitive cells, such as neurons. Therefore modification of proteins and lipids was studied in vitro and the potential neurotoxicity was studied in vivo by local infusion of Angeli s salt into the rat central nervous system. The results show that under aerobic in vitro conditions, HNO can, subsequent to autoxidation, cause irreversible oxidative modification of proteins and lipids. These effects are not however seen in cell culture or following infusion of Angeli s salt directly into the rat central nervous tissue likely due to presence of lower oxygen and higher thiol concentration. However, due to high reactivity with thiols, HNO can cause irreversible inactivation of cysteine modification sensitive enzymes such as cysteine proteases papain in vitro and cathepsin B in cell culture. Furthermore it was shown that infusion of HNO releasing Angeli s salt into the rat central nervous system causes necrotic cell death and motor dysfunction following infusion into the lumbal intrathecal space. In conclusion, the acute neurotoxic potential of Angeli s salt was shown to be relatively low, but still higher compared to NO donors. HNO was shown to affect numerous cellular processes which could result in neurotoxicity if HNO was produced in vivo.Typpioksidin (NO) ja sen hapetustuotteiden biologisia ominaisuuksia on tutkittu laajalti viime vuosikymmeninä ja niiden on osoitettu osallistuvan elimistön normaalin toiminnan säätelyyn. Toisaalta NO:n tai sen johdoksien tuotanto on lisääntynyt lukuisissa elimistön kannalta haitallisissa tiloissa, kuten ALS:n ja Parkinsonin taudin kaltaisissa hermostorappeumasairauksissa. Toisin kuin NO:n ja sen hapetustuotteiden ominaisuuksia, NO:n pelkistyneen muodon, nitroksyylin (HNO/NO-), biologisia ominaisuuksia ei ole juurikaan kartoitettu. NO:hon verrattuna nitroksyyli on erittäin reaktiivista, mikä vaikeuttaa sen mittaamista eikä tänä päivänä tiedetä varmuudella muodostuuko sitä elimistössä vai ei. Koeputkiolosuhteissa on osoitettu NO:ta normaalisti tuottavan typpioksidisyntaasin pystyvän tuottamaan myös nitroksyyliä. Koska varmuutta nitroksyylin tuotannosta elimistössä ei ole, joudutaan kokeellisissa tutkimuksissa käyttämään nitroksyyliä vapauttavaa yhdistettä, kuten Angelin suolaa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet Angelin suolan myrkyllisyyden viljellyille soluile sekä sen vapauttaman nitroksyylin muodostavan reaktiivista hapettavaa yhdistettä hapen kanssa. Yhtenä keskeisenä erona muihin typen oksideihin nähden pidetään nitroksyylin reaktiivisuutta tioleiden kanssa. Väitöskirjatutkimus osoittaa että Angelin suolan vapauttama nitroksyyli kykenee aiheuttamaan koeputki olosuhteissa proteiineihin eri tyyppisiä muutoksia jotka olisivat elävissä soluissa palautumattomia. Nitroksyylin osoitettiin aiheuttavan tioleista riippuvaisten entsyymien toiminnan eston, mikä havaittiin sekä puhdistetussa papaiini valmisteessa että soluviljelyolosuhteissa laaja-alaisena tioleista riippuvaisten entsyymien toiminnan estymisenä. Tämän tyyppinen solujen normaalin toiminnan häiriintyminn voisi johtaa herkissä soluissa, kuten hermosoluissa solujen palautumattomaan vaurioon ja kuolemaan. Angelin suolan annostelun rotan keskushermostoon osoitettiinkin aiheuttavan hermosolujen toiminnan häiriöitä selkäytimen tasolla, sekä dopaminergisten solujen kuoleman paikallisen annostelun jälkeen. Yhteenvetona voidaan todeta nitroksyylin kykenevän aiheuttamaan solun sisäisten prosessien häiriöitä mitkä voisivat myötävaikuttaa esimerkiksi keskushermostossa hermosolujen kuolemaan mikäli nitroksyyliä muodostuisi siellä esimerkiksi hermostorappeuma sairauksien yhteydessä
Subject: biolääketiede/farmakologia
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
studieso.pdf 1.371Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record