Lymphatic vascular maturation : Roles of FOXC2, NFATc1 and liprin ß1

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-5518-8
Title: Lymphatic vascular maturation : Roles of FOXC2, NFATc1 and liprin ß1
Author: Norrmén, Camilla
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences
Molecular Cancer Biology Program, Haartman Institute and Biomedicum Helsinki
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2009-05-29
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-5518-8
http://hdl.handle.net/10138/22235
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The blood vascular system is a closed circulatory system, responsible for delivering oxygen and nutrients to the tissues. In contrast, the lymphatic vascular system is a blind-ended transport system that collects the extravasated tissue fluid from the capillary beds, and transports it back to the blood circulation. Failure in collecting or transporting the lymph, due to defects in the lymphatic vasculature, leads to accumulation of extra fluid in the tissues, and consequently to tissue swelling lymphedema. The two vascular systems function in concert. They are structurally related, but their development is regulated by separate, however overlapping, molecular mechanisms. During embryonic development, blood vessels are formed by vasculogenesis and angiogenesis, processes largely mediated by members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family and their tyrosine kinase receptors. The lymphatic vessels are formed after the cardiovascular system is already functional. This process, called lymphangiogenesis, is controlled by distinct members of the VEGF family, together with the transcription factors Prox1 and Sox18. After the primary formation of the vessels, the vasculature needs to mature and remodel into a functional network of hierarchically organized vessels: the blood vasculature into arteries, capillaries and veins; and the lymphatic vasculature into lymphatic capillaries, responsible for the uptake of the extravasated fluid from the tissues, and collecting vessels, responsible for the transport of the lymph back to the blood circulation. A major event in the maturation of the lymphatic vasculature is the formation of collecting lymphatic vessels. These vessels are characterized by the presence of intraluminal valves, preventing backflow of the lymph, and a sparse coverage of smooth muscle cells, which help in pumping the lymph forward. In our study, we have characterized the molecular and morphological events leading to formation of collecting lymphatic vessels. We found that this process is regulated cooperatively by the transcription factors Foxc2 and NFATc1. Mice lacking either Foxc2 or active NFATc1 fail to remodel the primary lymphatic plexus into functional lymphatic capillaries and collecting vessels. The resulting vessels lack valves, display abnormal expression of lymphatic molecules, and are hyperplastic. Moreover, the lymphatic capillaries show aberrant sprouting, and are abnormally covered with smooth muscle cells. In humans, mutations in FOXC2 lead to Lymphedema-Distichiasis (LD), a disabling disease characterized by swelling of the limbs due to insufficient lymphatic function. Our results from Foxc2 mutant mice and LD patients indicate that the underlying cause for lymphatic failure in LD is agenesis of collecting lymphatic valves and aberrant recruitment of periendothelial cells and basal lamina components to lymphatic capillaries. Furthermore, we show that liprin β1, a poorly characterized member of the liprin family of cytoplasmic proteins, is highly expressed in lymphatic endothelial cells in vivo, and is required for lymphatic vessel integrity. These data highlight the important role of FOXC2, NFATc1 and liprin β1 in the regulation of lymphatic development, specifically in the maturation and formation of the collecting lymphatic vessels. As damage to collecting vessels is a major cause of lymphatic dysfunction in humans, our results also suggest that FOXC2 and NFATc1 are potential targets for therapeutic intervention.Människans cirkulationssystem omfattar två parallella kärlsystem, blodkärlen och lymfkärlen. Blodkärlen transporterar syre och näring till vävnaderna, medan lymfkärlssystemets viktigaste uppgift är att dränera den vätska som läckt ut ur blodet till vävnaderna, och transportera den tillbaka till blodkärlen. Försämrad dränering av vävnadsvätskan på grund av defekter i lymfkärlen leder till ansamlad vätska och svullnad i vävnaderna, så kallad lymfödem. Under den embryonala utvecklingen är cirkulationssystemet det först funktionella organet som bildas. Blodkärlen bildas genom vaskulogenes och angiogenes, till stor del genom reglering av VEGF familjens tillväxtfaktorer. Lymfkärlen bildas något senare ur embryonala vener i en process kallad lymfangiogenes, vilken regleras av besläktade medlemmar av VEGF familjen, samt transkriptionsfaktorerna Prox1 och Sox18. Efter att de primära blod- och lymfkärlens bildats, måste de omformas till funktionella och hierarkiska nätverk, vilket regleras av specifika proteiner. Blodkärlen utvecklas till artärer, vener och blodkapillärer, och lymfkärlen specialiseras till lymfkapillärer och större samlande lymfkärl. Lymfkapillärernas uppgift är att samla upp vävnadsvätskan, medan de samlande lymfkärlen transporterar vätskan vidare till lymfgångarna och slutligen tillbaka till blodomloppet. De större lymfkärlen har, liksom venerna, lymfklaffar, vilka hindrar lymfvätskan från att rinna bakåt. Glatta muskelceller kring de större lymfkärlen hjälper även att pumpa lymfväskan framåt. I denna studie har vi utforskat utvecklingen och omformningen av lymfkärlen, och karakteriserat de proteiner som är viktiga för denna process. Våra resultat visar att transkriptionsfaktorerna FOXC2 och NFATc1 tillsammans reglerar omformningen och den sena utvecklingen av lymfkärlen. Lymfkärlen hos möss utan fungerande FOXC2 eller NFATc1 bildas till en början, men utvecklas och specialiseras inte normalt till fungerande lymfkapillärer och samlande lymfkärl. De större defekta lymfkärlen saknar lymfklaffar och är onormalt formade, emedan de mindre lymfkärlen är felaktigt omringade av glatta muskelceller och basalt membran. Hos människor leder mutationer i FOXC2-genen till sjukdomen Lymphedema-Distichiasis (LD), vilken karakteriseras av sjuklig vävnadssvullnad, lymfödem. Våra resultat visar att den underliggande orsaken till defekt lymftransport hos LD patienter troligt är avsaknad av lymfklaffar, samt onormala glatta muskelceller kring lymfkapillärerna. Vi har även utforskat skillnader mellan lymfendotelceller i olika organ. I denna studie upptäckte vi att det relativt outforskade proteinet liprin ß1 expresseras starkt i lymfkärlen, speciellt i lymfklaffarna, och är viktigt för lymfkärlens funktion och formning. Defekta samlande lymfkärl och efterföljande lymfödem är ett vanligt tillstånd efter bröstcanceroperationer. Våra resultat visar att FOXC2, NFATc1 och liprin ß1 är nödvändiga för de samlande lymfkärlens utveckling och funktion, och därför kan vara viktiga för utvecklandet av potentiella behandlingsmetoder mot lymfödem.
Subject: molekyylibiologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record