Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Differentiation of neural stem cells in fragile X syndrome

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
differen.pdf 1.051Mb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-4503-5
Vie RefWorksiin
Title: Differentiation of neural stem cells in fragile X syndrome
Author: Tervonen, Topi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences, GeneticsNeuroscience Center, University of HelsinkiA.I. Virtanen Institute, University of Kuopio
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Multipotent stem cells can self-renew and give rise to multiple cell types. One type of mammalian multipotent stem cells are neural stem cells (NSC)s, which can generate neurons, astrocytes and oligodendrocytes. NSCs are likely involved in learning and memory, but their exact role in cognitive function in the developing and adult brain is unclear.

We have studied properties of NSCs in fragile X syndrome (FXS), which is the most common form of inherited mental retardation. FXS is caused by the lack of functional fragile X mental retardation protein (FMRP). FMRP is involved in the regulation of postsynaptic protein synthesis in a group I metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5)-dependent manner. In the absence of functional FMRP, the formation of functional synapses is impaired in the forebrain which results in alterations in synaptic plasticity. In our studies, we found that FMRP-deficient NSCs generated more neurons and less glia than control NSCs. The newborn neurons derived from FMRP-deficient NSCs showed an abnormally immature morphology. Furthermore, FMRP-deficient NSCs exhibited aberrant oscillatory Ca2+ responses to glutamate, which were specifically abolished by an antagonist of the mGluR5 receptor. The data suggested alterations in glutamatergic differentiation of FMRP-deficient NSCs and were further supported by an accumulation of cells committed to glutamatergic lineage in the subventricular zone of the embryonic Fmr1-knockout (Fmr1-KO) neocortex. Postnatally, the aberrant cells likely contributed to abnormal formation of the neocortex. The findings suggested a defect in the differentiation of distinct glutamatergic mGluR5 responsive cells in the absence of functional FMRP. Furthermore, we found that in the early postnatal Fmr1-KO mouse brain, the expression of mRNA for regulator of G-protein signalling-4 (RGS4) was decreased which was in line with disturbed G-protein signalling in NSCs lacking FMRP.

Brain derived neurotrophic factor (BDNF) promotes neuronal differentiation of NSCs as the absence of FMRP was shown to do. This led us to study the effect of impaired BDNF/TrkB receptor signaling on NSCs by overexpression of TrkB.T1 receptor isoform. We showed that changes in the relative expression levels of the full-length and truncated TrkB isoforms influenced the replication capacity of NSCs. After the differentiation, the overexpression of TrkB.T1 increased neuronal turnover.

To summarize, FMRP and TrkB signaling are involved in normal differentiation of NSCs in the developing brain. Since NSCs might have potential for therapeutic interventions in a variety of neurological disorders, our findings may be useful in the design of pharmacological interventions in neurological disorders of learning and memory.Olemme tutkineet hermoston kantasolujen erilaistumista hermoston soluiksi fragiili X-oireyhtymässä. Hermoston kantasolut ovat multipotentteja soluja, jotka voivat erilaistua erityyppisiksi hermoston soluiksi: hermosoluiksi sekä hermoston tukisoluiksi eli astrosyyteiksi ja oligodendrosyytteiksi. Fragiili X-oireyhtymä on yleisin perinnöllinen älyllisen kehitysvammaisuuden syy. Oireyhtymän aiheuttaa fragile X mental retardation 1-geenin mutaatio, joka suurimmassa osassa tapauksia johtaa FMR1-proteiinin (FMRP) puutokseen. FMRP osallistuu proteiinisynteesin säätelyyn hermosoluissa. Kun FMRP:n määrä on vähäinen, on toimivien synapsien muodostuminen aivoissa häiriintynyt. Tutkimuksissamme totesimme, että FMRP:n puuttuessa hermoston kantasolujen erilaistuminen poikkesi normaalista siten, että syntyi enemmän morfologialtansa poikkeavia hermosoluja ja vähemmän astrosyyttejä. Lisäksi totesimme erilaistuvissa hermoston kantasoluissa poikkeavia solunsisäisiä Ca2+-oskillaatioita, jotka pääasiassa välittyivät metabotrooppisten glutamaattireseptorien kautta. Havaitsimme myös, että Fmr1-poistogeenisen hiiren alkion aivojen sivukammioiden seinämien reuna-alueille on kertynyt epänormaali solupopulaatio. Nämä solut osoittautuivat glutamaattia hermovälittäjäaineenaan käyttävien hermosolujen epäkypsiksi muodoiksi. Lisäksi totesimme, että viiden päivän ikäisten Fmr1-poistogeenisten hiirten isoaivokuorella on hermosolujen jakautumisessa määrällisiä muutoksia villityypin hiiriin verrattuna. Nämä tulokset viittaavat glutamaattia hermovälittäjäaineenaan käyttävien hermosolujen erilaistumisen häiriöön FMRP:n ilmentymisen ollessa puutteellista. Totesimme myös, että muutaman päivän ikäisten Fmr1-poistogeenisten hiirten etuaivoissa regulator of G-protein signaling-4 -geenin (RGS4) lähetti-RNA:n ilmentyminen on vähentynyt, mikä voi liittyä havaitsemaamme G-proteiinisignaloinnin häiriöön FMRP:a puutteellisesti ilmentävissä hermoston kantasoluissa.

Aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF) säätelee hermoston kantasoluista erilaistumista ja sen signalointi saattaa siis osittain välittää FMRP:n puutoksen aiheuttamia muutoksia. Sen vuoksi tutkimme BDNF/TrkB-signaloinnin vaikutuksia hermoston kantasoluissa yli-ilmentämällä niissä katalyyttisesti inaktiivista TrkB.T1-reseptoria. Osoitimme, että katalyyttisesti aktiivisen TrkB-reseptorin ja TrkB.T1-reseptorin suhteellinen määrä vaikutti hermoston kantasolujen monistumiskykyyn. Erilaistumisen jälkeen TrkB.T1-reseptorin yli-ilmentyminen lisäsi hermosolujen määrää ja vaihtuvuutta .

Tutkimustuloksemme osoittavat, että FMRP ja TrkB-reseptori osallistuvat hermoston kantasolujen erilaistumisen säätelyyn kehittyvissä aivoissa. Tutkimuslöydöksemme voivat osoittautua merkittäviksi, kun fragiili X-oireyhtymään kehitetään uusia hoitomuotoja.
URI: URN:ISBN:978-952-10-4503-5
http://hdl.handle.net/10138/22346
Date: 2008-02-02
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account