Physiological Adaptation to Nutrient Starvation: A Key Role for ERK7 in Regulation of Insulin Secretion and Metabolic Homeostasis

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3711-1
Title: Physiological Adaptation to Nutrient Starvation: A Key Role for ERK7 in Regulation of Insulin Secretion and Metabolic Homeostasis
Author: Hasygar, Kiran
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, Division of Genetics
Institute of Biotechnology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-3161
Abstract: The ability to dynamically adapt to fluctuating nutrient availability determines the survival of living organisms. While the capacity to grow rapidly and build energy stores on a nutritious diet can provide a selective advantage, being able to endure nutrient scarcity is also key to survival. Insulin/Insulin-like Signaling (IIS) is a conserved anabolic pathway which drives growth and energy storage during nutrient abundance. However, the IIS needs to be suppressed during starvation to readjust growth and energy homeostasis. The molecular factors which regulate the IIS to determine the optimal balance between anabolism and catabolism, aiding the survival of animals in a wide range of nutrient conditions remain poorly characterized. Using Drosophila melanogaster as a model organism, we aimed to identify novel nutrient responsive signaling pathways that coordinate animal growth and metabolic homeostasis. Conservation of the IIS pathway, availability of extensive genetic toolkit, and little genetic redundancy make Drosophila an attractive model to study growth and energy metabolism. Insulin secretion is dynamically regulated by nutrition in flies, and multiple nutrient sensing pathways converge on the Insulin Producing Cells (IPCs) to modulate Insulin secretion according to the nutrient status. Hence, we aimed to perform a tissue specific RNAi screen in the IPCs to identify novel regulators of the IIS in vivo. In this thesis, we discover a novel role for a ribosome surveillance pathway in starvation response. We show that suppression of ribosome biogenesis in the IPCs leads to activation of a ribosome surveillance response, resulting in inhibition of Insulin secretion and animal growth. Also, we identify tumor suppressor p53 and an atypical MAP kinase ERK7 as essential components of this pathway. We demonstrate that ERK7 is expressed in the IPCs upon starvation, and its expression is sufficient and essential to inhibit Insulin secretion and growth. Moreover, inhibition of p53 or ERK7 in the IPCs results in a blunted starvation response, highlighting the importance of this cell intrinsic pathway. Further, we establish that another component of the secretory pathway, the Exocyst complex is essential for Insulin secretion in flies. In addition to its function in the IPCs, we show that ERK7 expression is elevated upon starvation in fat body, the fly counterpart of liver and adipose tissue, to regulate growth and metabolism. While ERK7 in the fat body limits animal growth through inhibiting the expression of an insulinotropic peptide, Stunted, it inhibits de novo lipogenesis and triacylglycerol (TAG) storage by suppressing the expression of a transcription factor, Sugarbabe. Also, we have generated ERK7 mutant flies, which display accelerated growth rate and store more TAG on a nutrient rich diet, consistent with ERK7 being an inhibitor of growth and lipid synthesis. However, ERK7 mutants fail to limit their growth, and sufficiently mobilize lipid stores during nutrient scarcity, and consequently survive poorly upon starvation. Further, we show that ERK7 regulates a majority of the starvation-induced gene expression on a genome wide scale, thus establishing ERK7 as a major determinant of systemic starvation response. Thus, we demonstrate that ERK7 is a starvation induced molecular factor regulating growth and metabolic homeostasis. Through inhibiting anabolic processes such as the Insulin signaling and lipid synthesis, and activating catabolic processes such as lipid breakdown, ERK7 facilitates survival of animals upon starvation.Organismin selviytymismahdollisuudet riippuvat sen kyvystä sopeutua ravintomäärien vaihteluun. Kyky säilöä energiaa ja kasvaa nopeasti runsaalla ruokavaliolla tuo yksilölle kilpailuedun, mutta oleellista on myös kestää ravinnon niukkuutta. Insuliini- ja insuliinin kaltainen signalointi (IIS) on anabolinen signaalireitti, joka edistää kasvua ja energian säilömistä, kun ravintoa on runsaasti. Niukkaravinteisissa olosuhteissa IIS täytyy kuitenkin hiljentää kasvun ja energiatasapainon säätämiseksi uudelleen. Vielä tunnetaan huonosti IIS:ää sääteleviä tekijöitä, jotka määrittävät optimaalisen tasapainon anabolian ja katabolian välillä auttaen organismia selviytymään vaihtelevissa ravinto-olosuhteissa. Tutkimuksen tavoitteena oli banaanikärpästä (Drosophila melanogaster) mallina käyttäen tunnistaa uusia ravinnon säätelemiä signaalireittejä, jotka koordinoivat kasvua ja aineenvaihduntaa. Banaanikärpästen etuna on edullisuus ja lyhyt elinkierto. Niitä on käytetty biologisena mallina yli 100 vuoden ajan, joten on kehitetty useita geneettisiä työkaluja, joilla manipuloida geenien ilmentymistä eri kudoksissa. Drosophila on myös erinomainen malli tutkia kasvua ja aineenvaihduntaa, koska niihin liittyvät signalointimekanismit, kuten IIS ovat evoluutiossa hyvin säilyneitä. Ravinto säätelee insuliinihormonien eritystä kärpäsillä, ja monet ravinnon aistintaan liittyvät signalointireitit risteävät insuliinia tuottavissa soluissa (IPC, Insulin Producing Cells) insuliinin erittämiseksi ravintotason mukaan. Tässä työssä käytimme kudosspesifistä in vivo RNAi-seulontaa IPC:issä löytääksemme uusia IIS:n säätelijöitä. Tässä väitöstyössä tunnistimme ERK7-proteiinin tärkeäksi nälkiintymisvasteen säätelijäksi. Osoitamme, että ERK7-geeniä ilmennetään IPC:issä nälkiintymisen aikana, mikä on riittävää ja välttämätöntä insuliinihormonien erityksen ja eläimen kasvun estämiseksi. Mikä tärkeintä, ERK7:n hiljentäminen IPC:issä heikentää nälkiintymisvastetta. Lisäksi osoitamme, että myös proteiinikompleksi Exocyst on välttämätön insuliinihormonien eritykselle kärpäsellä. Osoitamme, että IPC:iden lisäksi ERK7:n ilmentyminen lisääntyy nälkiintymisen aikana rasvaelimessä, joka on kärpäsen maksaa ja rasvakudosta vastaava elin. Rasvaelimessä tuotettu ERK7 sekä rajoittaa eläimen kasvua vähentämällä insuliinihormonien eritystä IPC:istä että estää rasvasynteesiä ja triasyyliglyserolin (TAG) säilömistä rasvaelimeen. Olemme myös tuottaneet ERK7-mutanttikärpäsiä, jotka kasvavat nopeasti ja säilövät enemmän TAG:ia runsaalla ruokavaliolla, mikä vahvistaa ERK7:n roolia kasvun ja rasvasynteesin estäjänä. ERK7-mutantit eivät pysty rajoittamaan kasvuaan ja käyttämään rasvavarastojaan, kun ravintoa on niukasti, ja siksi ne selviytyvät huonosti nälkiintyessään. Osoitamme myös, että ERK7 säätelee suurinta osaa nälkiintymisen indusoimasta geenien ilmentymisestä, mikä todistaa ERK7:n olevan yksi tärkeimmistä tekijöistä systeemisessä nälkiintymisvasteessa. Työssä todistamme, että ERK7 on nälkiintymisen indusoima kasvun ja aineenvaihdunnan säätelijä. Estämällä anabolisia prosesseja, kuten insuliinisignalointia ja rasvasynteesiä sekä aktivoimalla katabolisia prosesseja, kuten rasvojen hajotusta, ERK7 edistää eläimen selviytymistä nälkiintymisestä.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3711-1
http://hdl.handle.net/10138/226023
Date: 2017-11-10
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record