Multifunctional Nanoparticles for Targeted Drug Delivery and Imaging for Ischemic Myocardial Injury

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3864-4
Title: Multifunctional Nanoparticles for Targeted Drug Delivery and Imaging for Ischemic Myocardial Injury
Author: Ferreira, Mónica
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
University of Oulu, Department of Pharmacology and Toxicology, Institute of Biomedicine
University of Turku, Laboratory of Industrial Physics, Department of Physics and Astronomy
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Currently, there is no major discovery of an effective cure to restore the function of an injured heart, despite the existing and developing therapies. While existing options ameliorate the care of myocardial infarction (MI) and heart failure patients, cardiac stem cell therapy has only recently shown positive results in clinical trials, and thus there is an urgent medical need to develop advanced therapeutic entities to reverse this disease burden. The employment of biomaterials as potential therapeutics for MI is at the pre-clinical stage. Particulate systems are arising as a promising tool to provide minimally invasive treatment, an important aspect to take into account for clinical translation and patient compliance. Porous silicon (PSi) and spermine-acetalated dextran (AcDXSp) are emerging biomaterials for applications in varying biomedical fields. Drug delivery is one of these fields benefiting from the materials’ properties, such as biocompatibility, biodegradability, customized particle preparation, surface functionalization, simple yet efficient drug loading, and tunable release of the therapeutic cargos. Therefore, the aim of this thesis was to develop multifunctional PSi and AcDXSp platforms for targeted drug delivery to and imaging of the ischemic heart. Initially, the biocompatibility of PSi-based carriers of different sizes and surface chemistries was evaluated. Secondly, three different PSi-based nanosystems were developed, functionalized with a metal chelator for radiolabeling and three different peptides (atrial natriuretic peptide (ANP) and two other heart-homing peptides), with the aim to screen the targetability of the nanoparticles to the ischemic heart. All the nanosystems showed no toxicity up to 50 µg/mL concentration, and cell–nanoparticle interaction studies in cardiomyocytes and non-myocytes revealed a preferential cellular interaction with ANP-functionalized nanoparticles in both the cell types, through the natriuretic peptide receptors (NPRs) present at the cell surface. Thirdly, the ANP-PSi functionalized nanoparticles were PEGylated in order to improve the colloidal stability and enhance the circulation time. Upon labeling with radioisotope Indium-111, the ANP-PSi nanoparticles displayed a preferential accumulation and selectivity towards the endocardial layer of the ischemic heart. In vivo delivery of a cardioprotective small drug molecule from the ANP-PSi showed attenuation of the extracellular signal-regulated kinase pathway that is involved in the hypertrophic signaling of the injured heart. Lastly, and in parallel, the development of functionalized and dual-loaded AcDXSp nanoparticles for potential application in cellular reprogramming was proven successful, by utilizing acidic pH-triggered drug delivery of the two poorly water-soluble cargos. The incubation of non-myocytes with ANP-functionalized AcDXSp nanoparticles showed therapeutic modulation of key signaling pathways involved in the direct fibroblast reprogramming into cardiomyocytes. Overall, PSi and AcDXSp-based (nano)particulate systems were developed, bringing new insights about potential therapeutic advances in the applicability of imaging and targeted delivery of relevant pharmacological molecules to the ischemic heart with a minimally invasive therapeutic approach.Jo olemassa olevista ja kehitteillä olevista hoidoista huolimatta vaurioituneen sydämen toimintakyvyn palauttamiseen ei ole tehokasta hoitoa. Vaikka nykyiset vaihtoehdot parantavat sydäninfarktista (MI) ja sydämen vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden hoitoa, ja vaikka sydämen kantasoluhoito on hiljattain saanut aikaan positiivisia tuloksia sydänlihaskantasoluhoidoissa, on silti suuri tarve kehittää lääketieteellisiä terapioita sydänperäisiin tauteihin. Biomateriaalien soveltaminen sydäninfarktin hoitoon on prekliinisessä vaiheessa. Nanohiukkasiin perustuvat hoitomuodot ovat lupaavia, sillä ne mahdollistavat ei-invasiivisen hoidon, mikä on tärkeä näkökulma ottaen huomioon kliinisen käytettävyyden ja potilaiden hoitomyöntyvyyden. Huokoinen pii (PSi) ja spermiini-asetyloitu dekstraani (AcDXSp) ovat lupaavia biomateriaaleja, jotka soveltuvat useille biolääketieteen osa-alueille. Lääkeaineen kuljetus on yksi näistä alueista, joka hyötyy AcDXSp:n seuraavista ominaisuuksista: bioyhteensopivuus, biohajoavuus, asiakaskohtaiset hiukkasten valmistustekniikat, mahdollisuus hiukkasten pinnan funktionalisointiin, yksinkertainen ja tehokas lääkkeen kuormaaminen sekä terapeuttisten aineiden säädeltävissä oleva vapautuminen. Tämän väitöstyön tarkoituksena oli kehittää monitoimisia PSi- ja AcDXSp sovelluksia sepelvaltimotautiin kohdennettua lääkkeenkuljetusta ja kuvantamista varten. Aluksi tutkittiin erikokoisten ja erilailla pintakäsiteltyjen PSi-pohjaisten lääkkeenkuljettimien bioyhteensopivuutta. Seuraavaksi kehitettiin kolme erilaista PSi-pohjaista nanolääkkeenkuljetinta, jotka funktionalisoitiin metallikompleksilla isotooppileimausta varten ja kolmella erilaisella peptidillä (A-tyypin natriureettinen peptidi (ANP) ja kaksi muuta sydämeen kuljettavaa peptidiä), tarkoituksena tutkia nanohiukkasten kohdennettavuutta sepelvaltimotautiin. Kehitetyillä nanolääkekuljettimilla ei havaittu sytotoksisuutta 50 µg/mL pienemmillä pitoisuuksilla. Solu-nanohiukkas-vuorovaikutustutkimukset sydänlihassoluilla (kardiomyosyytit) ja sidekudossoluilla (fibroblastit) osoittivat ANP-funktionalisoitujen nanohiukkasten vuorovaikuttavan molempien solutyyppien kanssa niiden pinnalla esiintyvien natriureettisten peptidireseptorien kautta. ANP-funktionalisoidut nanohiukkaset PEGyloitiin kolloidisen stabiilisuuden ja verenkiertoajan parantamiseksi. Kun nanohiukkaset isotooppileimattiin Indium-111:llä, ANP-PSi nanohiukkaset osoittautuivat kerääntyvän iskeemisen sydämen sisäkalvoon (endokardium). In vivo-kokeissa ANP-PSi-hiukkasista vapautuvan sydäntä suojaavan lääkkeen huomattiin estävän solun ulkopuolista kinaasitietä (EKR), joka liittyy sydäninfarkitissa vaurioituneen sydämen hypertrofiseen viestintään. Lopuksi osoitettiin funktionalisoitujen ja kahdella huonosti liukenevalla lääkeaineella kapseloitujen AcDXSp-nanohiukkasten soveltuvuus solujen uudelleenohjelmointiin happamassa pH:ssa käynnistyvän lääkkeenvapautumisen avulla. Fibroblastien inkubointi ANP-funktionalisoitujen AcDXSp-nanohiukkasten kanssa osoitti, että nanohiukkaset kykenivät vaikuttamaan terapeuttisesti tärkeimpiin signaaliteihin, jotka liittyvät fibroblastien uudelleenohjelmointiin kardiomyosyyteiksi. Väitöstyössä onnistuttiin kehittämään uudenlaisia PSi- ja AcDXSp-nanohiukkasjärjestelmiä, jotka tuovat uutta tietämystä sovellettaessa ei-invasiivista kuvantamista ja kohdennettua lääkkeenaineen kuljetusta sepelvaltimotaudin hoidossa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3864-4
http://hdl.handle.net/10138/228792
Date: 2017-12-15
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record