Mechanisms of cell invasion and fibrovascular complications in cancer and diabetic retinopathy

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3946-7
Title: Mechanisms of cell invasion and fibrovascular complications in cancer and diabetic retinopathy
Author: Gucciardo, Erika
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Programs Unit, Genome-Scale Biology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Invasion of the extracellular matrix (ECM) and dissemination via the lymphatic and blood circulation are key events in tumour progression. These events involve biological processes where responses to growth stimuli, cytoskeletal and ECM remodelling are interconnected. Plasticity of cell invasion is used as a way to cope with the tumour microenvironment that is continuously changing as a result of tumour progression. In addition, the accumulating mutation load in progressing tumours provides cell inherent triggers that tweak cell behaviour, including invasion. Thus, cancer cell plasticity and adaptability to environmental challenges confound therapeutic efforts aimed at eradicating metastases and halting tumour spread. Cell invasion is also harnessed by the cellular tumour microenvironment, including cancer-associated fibroblasts (CAFs), endothelial cells (ECs) and macrophages. Lymphatic and blood ECs also utilize the invasion machinery during developmental and physiological angiogenesis as well as in pathological vascular remodelling, like tumour angiogenesis and microvascular complications of diabetes. Understanding the context-dependent mechanisms of cell invasion and plasticity can provide new targets for improved therapies. Invading cancer cells as well as ECs upregulate and use membrane type matrix metalloproteinases (MT-MMPs) for invasion into the ECM. By cooperating with protein kinase signalling and by cleaving cell-surface proteins, MT-MMPs further modify cell behaviour. The purpose of this thesis was to study the tissue microenvironment-dependent molecular networks involved in tumour invasion and pathological vascular remodelling. We found a cooperative signalling mechanism between MT1-MMP and the receptor tyrosine kinase EphA2, whereby MT1-MMP‒dependent cleavage of EphA2 provides breast cancer cells with a mechanism for switching from collective to single-cell invasion. Studies on the MT1-MMP cytosolic tail revealed a new regulatory mechanism for mesenchymal invasion by linking MT1-MMP to the actin-cytoskeleton, through Src-regulated interaction with the cytoskeletal protein palladin. In melanoma, MT3-MMP dependent cleavages of MT1-MMP and of cell surface L1 cell adhesion molecule limited their activities towards pericellular collagen degradation and cell junction disassembly, and blood endothelial transmigration, respectively. These mechanisms supported nodular-type growth and lymphatic vessel invasion of adhesive collagen-surrounded melanoma cell collectives. Pathological angiogenesis also involves the invasion of the ECM as well as interactions with the immediate and soluble microenvironment for efficient neovessel formation. During the work for this thesis we developed an ex vivo culture model for the study of pathological vascular remodelling in the context of relevant interactions between the cellular and acellular tissue microenvironment, by utilizing proliferative diabetic retinopathy patient-derived neovascular tufts and corresponding vitreous fluid. We described that the lymphatic endothelial involvement, also discovered during the work for this thesis, is supported by the ischemia- and inflammation-induced vitreal microenvironment, thus bringing a new concept to the PDR mechanisms and targeting options. The findings of this thesis help us to better understand the molecular mechanisms behind the microenvironment-dependent endothelial and cancer cell behaviour plasticity that critically contributes to disease progression and drug responses in debilitating diseases like cancer and diabetes.Syöpä ja diabetes ovat jatkuvasti yleistyviä sairauksia, joilla on valtava vaikutus maailmanlaajuiseen hyvinvointiin. Syöpäkuolleisuus on seurausta kasvainsolujen kyvystä levitä ympäröiviin terveisiin kudoksiin sekä muodostaa etäpesäkkeitä eli metastaaseja kehon eri osiin. Diabetekseen liittyvä silmän verkkokalvon mikrovaskulaarinen komplikaatio, proliferatiivinen diabeettinen retinopatia, taas on suurin yksittäinen työikäisten aikuisten sokeutumista aiheuttava tekijä. Metabolisesta kontrollista huolimatta lähes kaikille tyypin I ja yli 60 %:lle tyypin II diabetesta sairastavista potilaista kehittyy jonkin asteinen retinopatia 20 vuoden kuluessa diagnoosista. Proliferatiivisessa retinopatiassa uudisverisuonten muodostuminen eli patologinen angiogeneesi aktivoituu kun verkkokalvon verisuoniston endoteelisolut alkavat jakautua ja työntyä silmän sisällä olevaan geelimäiseen lasiaisnesteeseen. Muodostuvat epänormaalit uudissuonet ovat hauraita aiheuttaen verenvuotoa lasiaiseen sekä arpikudoksen muodostumista uudissuonten ympärille. Tämän fibroottisen arpikudoksen verkkokalvolle aiheuttama veto voi lopulta johtaa verkkokalvon irtoamiseen ja potilaan sokeutumiseen. Solujen kudokseen tunkeutuminen eli soluinvaasio sekä patologinen angiogeneesi ovat keskeisiä tapahtumia syövän etenemisessä ja mikrovaskulaarisissa komplikaatioissa. Niin syöpäsolujen kuin verisuonen seinämän endoteelisolujenkin invaasiota ohjaavat monimutkaiset solupinnan tiedonvälitystapahtumat, solun tukirangan uudelleenjärjestäytyminen sekä solunulkoisen soluväliaineen hajotustoiminta. Solut ovat myös kehittäneet mekanismeja, joilla ne reagoivat ja sopeutuvat mikroympäristöönsä muuttamalla invaasiotapaansa tai erilaistumistaan. Tällaiset muutokset vaikuttavat myös hoitovasteisiin, minkä vuoksi solujen ja niiden mikroympäristön välinen viestintä ja sen vaikutukset soluinvaasioon sekä erilaistumiseen ovat perustavanlaatuisia kysymyksiä. Niin syöpäsolut kuin verisuonten endoteelisolutkin käyttävät MT1-MMP-nimistä proteolyyttistä entsyymiä hajottaakseen ja tunkeutuakseen soluväliaineeseen. MT-MMP:t myös muokkaavat solujen käyttäytymistä toimimalla yhteistyössä proteiinikinaasisignaloinnin kanssa sekä pilkkoen muita solupinnan proteiineja. Tässä työssä havaitsimme, että MT1-MMP säätelee rintasyöpäsolujen invaasiotapaa pilkkomalla solupinnan EphA2-reseptoria. Löysimme myös mekanismin, joka yhdistää solun tukirangan soluväliaineen tehokkaaseen hajotukseen palladin-proteiinin välityksellä. Melanoomissa taas MT1-MMP-aktiivisuuden vähentäminen MT3-MMP-metalloproteinaasin avulla lisäsi aggressiivisen nodulaarisen melanooman kasvua ja leviämistä imusuoniin. Syöpäsolujen lisäksi vuorovaikutus mikroympäristön kanssa säätelee patologisten uudissuonten muodostumista niin kasvaimissa kuin mikrovaskulaarisissa komplikaatioissakin. Tutkiaksemme näitä tapahtumia kehitimme ex vivo – kudosviljelymallin käyttäen patologisia uudisverisuonistonäytteitä sekä lasiaisnestettä. Näytteet kerättiin proliferatiivista diabeettista retinopatiaa sairastavilta leikkauspotilailta. Havaitsimme, että verisuonten lisäksi uudissuonistossa esiintyy imusuonen kaltaisia rakenteita, joiden ominaisuuksia lasiaisen mikroympäristö auttaa ylläpitämään. Tämän väitöskirjatyön havainnot auttavat ymmärtämään syövän ja diabeteksen kaltaisten sairauksien etenemistä ja lääkevastetta säätelevien mikroympäristöstä riippuvaisten solumuutosten molekyylimekanismeja.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3946-7
http://hdl.handle.net/10138/230089
Date: 2018-01-19
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record