κ-Opioidireseptoriantagonistien vaikutus rottien alkoholin juomisen retkahtamisalttiuteen

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151387
Title: κ-Opioidireseptoriantagonistien vaikutus rottien alkoholin juomisen retkahtamisalttiuteen
Author: Eteläinen, Tony
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2017
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151387
http://hdl.handle.net/10138/230266
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmakologi
Pharmacology
Farmakologia
Abstract: lcohol addiction is a significant public health problem worldwide, and its treatment is extremely challenging. One major problem in the treatment of alcohol addiction are the later relapses to uncontrollable drinking. Approximately 60-70 % of addicts relapse to drinking within a year from the beginning of the treatment. The current treatment of alcohol addiction is based on a combined psychotheraphy and pharmacological treatments, but even at the best the efficacy remains quite modest. This is why further studies on the underlying mechanisms behind alcohol addiction and development of more effective pharmaceuticals to treat it are an important field of research. Chronic exposure to the rewarding effects of alcohol causes neurochemical adaptations in the brain reward system. These adaptations strive to restrain the recurring rewarding signals caused by alcohol and lead eventually to increased reward thresholds in the reward system. As the reward thresholds increase, the individual develops tolerance to the rewarding effects of alcohol, but also craving for the substance and a dysphoric mental state which are highlighted especially during periods of abstinence. It is known that the increase in reward thresholds is an important factor leading to relapses, but the exact nature of the neurochemical adaptations behind it are not known. According to recent studies dynorphin -peptides (DYN) and κ-opioid receptors (KOR) of the endogenous opioid system seem to have an important role in these neurochemical adaptations. It has been shown that chronic alcohol exposure increases the activity of DYN/ KOR -system especially within the nucleus accumbens (NAc), which is an essential structure of the brain reward system. The increased activity of the DYN/ KOR -system in the NAc has been shown to inhibit the development of rewarding signals. Previous studies have shown that inhibiting the increased activity of the DYN/ KOR -system with a selective KOR-antagonist, reduces voluntary alcohol intake and relapse-like alcohol seeking behavior during periods of abstinence, especially in physically addicted animals. In this study we studied the relapse-like alcohol drinking of Long-Evans rats in the alcohol deprivation effect (ADE) model. The effects of selective and long-acting KOR-antagonists, JDTic and nor-BNI, were tested on the ADE-effect which occurs after a period of deprivation. The ADE is defined as a transient increase in alcohol intake after a forced period of abstinence and it has been shown both in rodents with a history of alcohol consumption, and human alcohol addicts. In this study the rats were allowed to consume alcohol (10% ethanol-water solution) voluntarily during 90 minutes for 10 consecutive days after which followed a six days long deprivation period. According to results, both intra-accumbally (15 µg/ 0,3 µl/min/ site) or subcutaneously (10 mg/kg) administered JDTic decreased the ADEeffect significantly compared to vehicle, when administered 24 hours prior the end of the deprivation period. Also intra-accumbally administered nor-BNI (3 µg/0,3 µl/min/site) decreased the ADE-effect significantly compared to vehicle when administered 24 hour prior the end of deprivation. The results are in line with the theory that alcohol induces sensitization of the DYN/ KOR -system within the brain structures involved in reward. In theory it can be speculated that by suppressing the activity of the DYN/ KOR -system, KOR-antagonists can relieve craving for alcohol. This can be seen as a decrease in relapse-like consumption of alcohol. In conclusion, it can be suggested that by suppressing the increased activity of the DYN/ KOR -system induced by chronic alcohol exposure with a selective KOR-antagonist, like JDTic or nor-BNI, it could be possible to reduce the risk of relapse during abstinence and thus improve the efficacy of treatments for alcohol addiction.Alkoholiriippuvuus on vaikeahoitoinen sairaus, joka on merkittävä maailmanlaajuinen kansanterveysongelma. Alkoholiriippuvuuden hoidon suurin ongelma ovat myöhemmät hallitsemattomaan juomiseen retkahtamiset. Arvioiden mukaan jopa noin 60-70 % hoitoon hakeutuneista potilaista retkahtaa vuoden sisällä hoidon aloituksesta. Nykyinen alkoholiriippuvuuden hoito perustuu yhdistettyyn terapiamuotoiseen ja lääkkeillä toteutettuun hoitoon, mutta parhaimmillaankin sen vaikutukset ovat vain kohtalaisia. Tästä syystä alkoholiriippuvuuden taustalla olevien mekanismien tarkempi selvittäminen ja tehokkaampien alkoholiriippuvuuden lääkehoitojen kehittäminen on tärkeää. Pitkäaikainen altistuminen alkoholin palkitseville vaikutuksille saa aivojen palkitsemisjärjestelmässä aikaan neurokemiallisia muutoksia, jotka pyrkivät vastustamaan alkoholin aiheuttamia toistuvia palkitsemisvasteita. Nämä neurokemialliset muutokset saavat aikaan palkitsemisvasteen kynnysarvon kohoamisen, jonka myötä yksilölle kehittyy toleranssi alkoholin palkitsevia vaikutuksia kohtaan sekä alkoholin himo ja aversiivinen henkinen olotila, jotka ovat erityisen korostuneita silloin, kun alkoholia ei ole saatavilla. Palkitsemisvasteen kynnysarvon kohoaminen on merkittävä vieroitushoidon aikaisten retkahdusten taustatekijä, mutta siihen johtavien neurokemiallisten muutosten täydellistä luonnetta ei vielä tunneta. On kuitenkin havaittu, että endogeeniseen opioidijärjestelmään kuuluvat dynorfiinipeptidit (DYN) ja κ-opioidireseptorit (KOR) ovat merkittävässä osassa näissä muutoksissa. DYN/ KOR - järjestelmän aktiivisuuden on osoitettu lisääntyvän pitkäaikaisen alkoholialtistuksen seurauksena etenkin palkitsemisjärjestelmän keskeisessä rakenteessa, akkumbens-tumakkeessa (NAc), jossa se hillitsee palkitsemisvasteiden syntyä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että DYN/ KOR -järjestelmän lisääntyneen aktiivisuuden hillitseminen selektiivisellä KOR-antagonistilla vähentää alkoholin vapaaehtoista kulutusta sekä vieroitusjakson aikaista alkoholihakuisuutta etenkin fyysisesti alkoholiriippuvaisilla eläimillä. Tässä tutkimuksessa tutkittiin Long-Evans -rottien alkoholin juomiseen retkahtamista alkoholideprivaatioeläinmallissa (ADE-malli). Kokeessa selvitettiin selektiivisten ja pitkävaikutteisten KOR-antagonistien, JDTic:n ja nor-BNI:n, vaikutuksia retkahtamista kuvaavaan ADE-ilmiöön, joka mallintaa vieroitusjakson jälkeistä hetkellistä alkoholin kulutuksen nousua vieroitusta edeltäneeseen juomistasoon nähden. ADE-ilmiön on havaittu esiintyvän niin alkoholia kuluttaneilla jyrsijöillä kuin alkoholiriippuvaisilla ihmisillä. Kokeessa rotat saivat juoda vapaaehtoisesti alkoholia (10 % etanoli-vesi -liuos) 90 min ajan 10 peräkkäisenä päivänä, jonka jälkeen ne siirtyivät kuuden vuorokauden mittaiselle deprivaatiojaksolle. Tulosten perusteella JDTic vähensi vehikkeliin verrattuna merkitsevästi rottien ADE-ilmiötä annosteltuna niin akkumbaalisesti (15 µg/ 0,3 µl/min/aivopuoli) kuin systeemisesti (10 mg/kg) 24 h ennen deprivaatiojakson loppumista. Myös 24 h ennen deprivaatiojakson päättymistä akkumbaalisesti annosteltu nor-BNI (3 µg/0,3 µl/min/aivopuoli) vähensi vehikkeliin verrattuna merkitsevästi ADE-ilmiötä. Tulokset viittaavat alkoholin aikaansaamaan palkitsemisjärjestelmän sisäisen DYN/ KOR -järjestelmän herkistymiseen, sillä teoriassa kokeessa käytetyt KOR-antagonistit ovat vähentäneet kyseisen järjestelmän aktiivisuutta ja näin helpottaneet alkoholiin kohdistuvaa himoa, joka näkyi pienentyneenä retkahdusta kuvaavana ADE-ilmiönä. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että pitkäaikaisen alkoholialtistuksen aikaansaaman DYN/ KOR -järjestelmän lisääntyneen aktiivisuuden hillitseminen selektiivisellä KOR-antagonistilla, kuten JDTic:llä tai nor-BNI:llä, voitaisiin todennäköisesti hillitä vieroitushoidon aikaista retkahtamisriskiä ja näin parantaa alkoholiriippuvuuden hoidon tehoa.
Subject: JDTic
alcohol addiction
relapse
endogenous opioid system
κ-opioid receptor
ADE-model
Long-Evans rat
retkahtaminen
endogeeninen opioidijärjestelmä
κ-opioidireseptori
ADE-malli
Long-Evans -rotta
alkoholiriippuvuus


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record