Stability and analysis of solid-state forms in pharmaceutical powders

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4283-2
Title: Stability and analysis of solid-state forms in pharmaceutical powders
Author: Lipiäinen, Tiina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: The solid-state form can directly affect the quality of a pharmaceutical product and solid-state transformations can lead to altered therapeutic effects. Formulation and manufacturing processes may impact the solid-state form and stability. There is a need to detect, quantify and control the solid-state behaviour during processes and storage. Reliable analytical methods are crucial. The overall aim of this thesis was to evaluate strategies for controlling stability and analysing solid-state forms in pharmaceutical powders. New excipients for stabilisation of spray-dried protein formulations, as well as Raman spectroscopy-based methods for solid-state quantification, new in the pharmaceutical field, were investigated. Melibiose and isomalt were studied as potential new stabilising excipients for spray-dried protein formulations. The process behaviour of these two carbohydrates, as well as the physical stability of their amorphous powders, was evaluated in comparison to sucrose and trehalose. Both could be spray dried into amorphous powders, but melibiose was more suitable for spray drying processes and showed better physical stability than isomalt. The protein-stabilising efficacy and process behaviour of melibiose in spray-dried protein formulations was compared to the current standard excipient, trehalose. Protein formulations with melibiose could be spray dried into amorphous powders that were physically stable, contained lower moisture contents and protected protein activity at least as well as formulations with trehalose. Low-frequency Raman spectroscopy for quantitative analysis of solid-state form mixtures was investigated in order to evaluate its potential advantage over established mid-frequency Raman spectroscopy. Low-frequency Raman spectroscopy was found better because of higher signal intensity and solid-state sensitivity. Time-gated Raman spectroscopy was tested for quantitative solid-state analysis of fluorescent pharmaceutical powder mixtures. Fluorescence interference sometimes limits the feasibility of Raman spectroscopy. Both standard multivariate analysis and kernel-based methods were used for data analysis. It was found that time-gated Raman spectroscopy, particularly when combined with kernel-based data analysis methods, provided benefits for the quantitative analysis of materials suffering from fluorescence. In summary, melibiose was identified as a promising excipient to stabilise spray-dried protein formulations. Low-frequency and time-gated Raman spectroscopy were found advantageous for solid-state analysis, also with fluorescent materials, and they may be useful techniques for various solid-state monitoring applications.Kiinteän tilan ominaisuudet voivat vaikuttaa lääkkeen tehoon ja laatuun. Lääkkeen koostumus (formulaatio) ja tuotantoprosessit saattavat vaikuttaa materiaalien kiinteän tilan muotoon ja sen säilyvyyteen. Kiinteän tilan muutokset on tärkeä havaita, määrittää ja niitä tulee pyrkiä hallitsemaan. Luotettavat analyysimenetelmät ovat tässä avainasemassa. Väitöskirjassa selvitettiin keinoja säädellä ja määrittää kiinteää tilaa lääkejauheissa. Työssä tutkittiin uusia apuaineita sumukuivattujen lääkeproteiinien stabiloimiseen, sekä farmasian alalla uusia Raman-spektroskopiamenetelmiä kiinteän tilan määrittämiseen. Sumukuivatuissa valmisteissa käytettävien melibioosin ja isomaltin käyttökelpoisuutta arvioitiin. Näiden hiilihydraattien prosessiominaisuuksia ja säilyvyyttä amorfisessa muodossa verrattiin jo tunnettuihin apuaineisiin, sakkaroosiin ja trehaloosiin. Molemmista saatiin sumukuivaamalla amorfisia jauheita, mutta melibioosi havaittiin prosessin kannalta soveltuvammaksi ja melibioosia sisältävät jauheet olivat fysikaalisesti stabiilimpia kuin isomaltia sisältävät. Melibioosia verrattiin trehaloosiin sekä proteiinin stabilointikyvyn että prosessikäyttäytymisen osalta. Vertailua tehtiin sekä säilytyksen että sumukuivausprosessin aikana. Melibioosia sisältäviä formulaatioita sumukuivaamalla saatiin amorfisia jauheita, jotka olivat fysikaalisesti stabiileja, sisälsivät vähemmän vettä ja estivät proteiinin aktiivisuuden laskua ainakin yhtä hyvin kuin trehaloosia sisältävät verrokit. Matalataajuus-Raman-spektroskopian käyttöä kiinteän tilan tutkimisessa verrattiin perinteiseen keskitaajuus-Raman-spektroskopiaan. Matalataajuus-Raman-spektroskopia osoittautui tarkemmaksi määritettäessä kiinteän tilan eri muotojen osuuksia jauheseoksessa. Tämä johtui vahvemmista signaaleista ja suuremmasta herkkyydestä eri kiinteän tilan muodoille. Fluoresoivien jauheseosten tutkimisessa arvioitiin aikaerotteista Raman-spektoskopiaa. Fluoresenssi-ilmiö estää toisinaan perinteisen Raman-spektroskopian käytön. Mittausdatan analysoinnissa hyödynnettiin sekä perinteistä monimuuttuja-analyysiä että kerneleihin perustuvia menetelmiä. Aikaerotteinen Raman-spektroskopia oli hyödyksi fluoresoivien materiaalien tutkimisessa, erityisesti kun data analysoitiin kernelimenetelmin. Yhteenvetona voidaan todeta, että melibioosi on varteenotettava vaihtoehto sumukuivattujen proteiinivalmisteiden apuaineena. Työssä osoitettiin matalataajuus- ja aikaerotteisen Raman-spektroskopian hyvä soveltuvuus lääkejauheiden tutkimiseen sekä se, että näillä tekniikoilla voidaan saavuttaa luotettavampia tuloksia kuin perinteisin Raman-menetelmin. Tässä tutkimuksessa käytetyt menetelmät voivat tulevaisuudessa olla hyödyllisiä monissa kiinteän tilan seuraamista vaativissa tilanteissa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4283-2
http://hdl.handle.net/10138/234828
Date: 2018-05-25
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
stabilit.pdf 14.20Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record