CYP2C19 Inhibition Lasts for more than 72 Hours after High-Dose Esomeprazole : Estimation of CYP2C19 Half-Life Using Pantoprazole as an in Vivo Probe

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-201805171977
Title: CYP2C19 Inhibition Lasts for more than 72 Hours after High-Dose Esomeprazole : Estimation of CYP2C19 Half-Life Using Pantoprazole as an in Vivo Probe
Author: Kaartinen, Taavi
Other contributor: Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Medicine
Helsingfors universitet, Medicinska fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2018
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-201805171977
http://hdl.handle.net/10138/235814
Thesis level: master's thesis
Discipline: Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy
Kliininen farmakologia ja lääkehoito
Klinisk farmakologi och läkemedelsbehandling
Abstract: Protonipumpun estäjä omepratsolin S-isomeerin, esomepratsolin, on in vitro-tutkimuksissa osoitettu olevan lääkeaineiden metaboliaan osallistuvan sytokromi P450 CYP2C19-entsyymin mekanismiperustainen inhibiittori. CYP2C19 osallistuu maksassa lukuisten kliinisesti laajassa käytössä olevien lääkkeiden, kuten protonipumpun estäjien sekä klopidogreelin aineenvaihduntaan. Tässä tutkimuksessa selvitettiin esomepratsolin mahdollista vaikutusta CYP2C19-, CYP3A4- ja CYP1A2-entsyymien toimintaan ihmisillä. Protonipumpun estäjä pantopratsolia käytettiin uutena CYP2C19:n in vivo mallilääkkeenä ja jo aiemmin validoituja midatsolaamia CYP3A4:n ja kofeiinia CYP1A2:n mallilääkkeinä. Lisäksi CYP2C19:n entsyymiaktiivisuuden palautumista tutkimalla arvioitiin CYP2C19 entsyymin puoliintumisaika in vivo. Viisi-vaiheiseen tutkimukseen osallistui 10 vapaaehtoista ja tervettä koehenkilöä, jotka saivat seitsemän päivän esilääkitysjakson aikana 80 mg esomepratsolia kahdesti päivässsä. Tutkimusvaiheissa tutkittavat saivat sekä ennen että yksi, 25, 49 ja 73 tuntia esilääkityksen jälkeen 20 mg pantopratsolia, 50 mg kofeiinia sekä 0.5 mg midatsolaamia. Esomepratsoli kohotti altistusta (R)-pantopratsolille suurimmillaan 5-kertaiseksi ja altistuksen kohoaminen kesti yli 72 tuntia. Tämä viittaa esomepratsolista aiheuttamaan CYP2C19:n voimakkaaseen mekanismiperustaiseen inhibitioon. Esomepratsolin vaikutus CYP3A4:n toimintaan oli vähäinen ja CYP1A2:n toiminnassa ei havaittu tilastollisesti merkittävää muutosta. CYP2C19:n puoliintumisajaksi arvioitiin 46 tuntia käyttäen hyväksi pantopratsolin oraalisen puhdistuman palautumista. Tuloksia voidaan hyödyntää tulevissa CYP2C19:n farmakokineettisissä mallinnuksissa sekä ennustettaessa entsyymi-inhibitiota tai -induktiota in vitro -tutkimusten perusteella. Esomepratsolin aiheuttaman kliinisesti merkittävän voimakkaan ja pitkäkestoisen inhibitiovaikutuksen vuoksi tulee CYP2C19:n kautta metaboloituvien lääkkeiden samanaikaista käyttöä harkita kriittisesti. Kyseisten lääkkeiden veripitoisuuksissa on odotettavissa muutoksia vähintään 3-4 päivän ajan esomepratsolihoidon lopettamisesta.In vitro studies have shown that esomeprazole, the S-isomer of omeprazole, is a metabolism dependent inhibitor (MDI) of cytochrome P450 2C19, an essential drug-metabolizing enzyme. In this study, we characterized the effects of esomeprazole in vivo on CYP2C19, 3A4, and 1A2 using pantoprazole, midazolam, and caffeine, respectively, as probe drugs. In addition, we estimated the half-life of CYP2C19 by observing its recovering activity after inhibition. In a 5-phase study 10 healthy volunteers were administered 20 mg pantoprazole, 50 mg caffeine and 0.5 mg midazolam before and 1, 25, 49 and 73 hours after a 7 day pretreatment with 80mg esomeprazole twice daily. Esomeprazole increased the (R)-pantoprazole’s exposure up to 5-fold and the significant increase lasted at least 72 hours, which suggests strong MDI of CYP2C19. Esomeprazole had a minor effect on CYP3A4 and no effect on CYP1A2. The turnover half-life of CYP2C19 was estimated to be 46 hours. This estimation will be useful in the future for in vitro-in vivo extrapolations and physiologically based pharmacokinetic modeling of CYP2C19. Concomitant use of drugs metabolized by CYP2C19 should be considered cautiously because of the clinically relevant strong and prolonged inhibition of CYP2C19 by esomeprazole. Alterations in exposures to drugs metabolized by CYP2C19 are expected after discontinuation of esomeprazole treatment for at least 3-4 days.
Subject: CYP2C19
CYP3A4
CYP1A2
Cytochrome P-450
Proton Pump Inhibitors
Pharmacokinetics
Drug Interactions
sytokromi P450
protonipumpun estäjä
esomepratsoli
pantopratsoli
midatsolaami
kofeiini
farmakokinetiikka
lääkeaineinteraktio
puoliintumisaika
metabolia
altistus


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record