Genetic modifiers of CHEK2-associated and familial breast cancer

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4504-8
Julkaisun nimi: Genetic modifiers of CHEK2-associated and familial breast cancer
Tekijä: Muranen, Taru
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Biolääketieteellinen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Kuuluu julkaisusarjaan: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Tiivistelmä: In Western countries lifetime risk of breast cancer is about 10%; one in every ten women will develop the disease. Susceptibility mutations and positive family history increase the risk. For example, a woman with a mutation in one of the high-risk genes, BRCA1 or BRCA2, has about 70% lifetime risk, but for a BRCA1/2-carrier woman with an affected first-degree relative the risk is even higher. This study focused on two recurrent breast cancer predisposing CHEK2 variants. C.1100delC is a moderate penetrance mutation associated with about 20% lifetime risk in general population, but with upwards of 30% risk in breast cancer families. On the contrary, P.(I157T) is a low penetrance variant without clinical applicability alone. This study aimed to clarify, whether common genetic variation could be used in risk stratification of CHEK2 mutation carriers or women with positive family history of breast cancer. Further aims included investigating the applicability of CHEK2 mutations in patient prognosis estimation and characterization of the molecular profiles of breast tumors from carriers of CHEK2 mutations. Genome-wide association analyses have identified multiple common genetic variants, which account for individual variation in breast cancer risk. The effects associated with these variants can be summarized into a polygenic risk score (PRS). In collaboration with the Breast Cancer Association Consortium (BCAC), we have investigated the synergistic breast cancer risk conferred by CHEK2 c.1100delC and a PRS of 75 variants. Furthermore, using data from 52 Finnish breast cancer families, we have evaluated the applicability of the PRS for genetic counseling of Finnish women with positive family history of breast cancer. Our analyses indicate that PRS could be used in identifying some CHEK2 carriers and women with positive family history, whose lifetime risk exceeds the 30-40% threshold for intensive screening and prevention. C.1100delC has been suggested to be associated with poor prognosis after breast cancer diagnosis. According to our analyses based on the BCAC data, there is a significant difference in the survival of breast cancer patients carrying the two CHEK2 mutations: c.1100delC is a marker for poor prognosis, whereas the survival of p.(I157T) carriers does not differ from patients without any CHEK2 mutations. The characterization of breast tumors from patients carrying either c.1100delC or p.(I157T) suggested a novel hypothesis that the two mutations may have different roles in the development of breast cancer. The genetic instability and mutability caused by germline c.1100delC appears to be a central factor driving the breast cancer progression. On the contrary, p.(I157T) carrier breast cancers may often have a CHEK2-independent origin, and p.(I157T) is only a factor accelerating the cancer progression.Noin joka kymmenes suomalainen nainen sairastuu elämänsä aikana rintasyöpään. Sairastumisriskiä nostavat perityt geenivirheet sekä sukutausta. Altistavaa geenimuutosta korkean riskin BRCA1- tai BRCA2-geenissä kantavan naisen elinikäinen sairastumisriski on noin 70%. Jos sen lisäksi hänen äitinsä tai siskonsa on sairastunut rintasyöpään, hänen sairastumisriskinsä on vielä korkeampi. Tässä tutkimuksessa käsiteltiin kahta Suomessa esiintyvää, rintasyövälle altistavaa CHEK2-geenin muutosta. C.1100delC on keskikorkean riskin muutos, jonka kantajilla on noin 20% elinikäinen sairastumisriski, mutta rintasyöpäsuvuissa korkeampi, yli 30%, riski. P.(I157T) sen sijaan nostaa riskiä vain hieman, eikä sillä ole katsottu olevan kliinistä merkitystä. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voiko muuta geneettistä informaatiota hyödyntää c.1100delC-kantajien rintasyöpäriskin tarkentamiseen ja voiko CHEK2-muutoksia käyttää rintasyöpäpotilaiden ennusteen arvioimiseen. Lisäksi kartoitettiin CHEK2-muutoksiin liittyvien syöpäkasvaimien ilmiasua. Nykyisin tunnetaan monia yleisiä, väestössä esiintyviä geenimuutoksia, jotka aiheuttavat pientä vaihtelua yksilöllisessä sairastumisriskissä. Laskemalla yhteen useamman muutoksen vaikutukset voidaan määrittää monigeeninen riskitulo (polygenic risk score: PRS). Tässä työssä käytettiin kansainvälistä konsortioaineistoa (BCAC: Breast Cancer Association Consortium) selvittämään, voiko monigeenistä riskituloa hyödyntää c.1100delC-kantajien rintasyöpäriskin arvioimisessa. Lisäksi tutkittiin suomalaisessa sukuaineistossa, voiko sitä käyttää vastaavasti myös rintasyöpäpotilaiden perheenjäsenten sairastumisriskin määrittämiseen. Tulosten perusteella monigeenistä riskituloa voisi käyttää tunnistamaan niitä c.1100delC-kantajia tai rintasyöpäpotilaiden lähisukulaisia, joiden sairastumisriski on korkeampi kuin tehostetun seurannan raja-arvona pidettävä 30-40% elinikäinen riski. C.1100delC:n on todettu liittyvän huonoon ennusteeseen rintasyöpäpotilailla. Konsortioaineistossa suoritettujen analyysien perusteella CHEK2-muutokset c.1100delC ja p.(I157T) eroavat toisistaan tässä suhteessa: p.(I157T)-kantajien ennuste ei eroa niiden potilaiden ennusteesta, joilla ei ole kumpaakaan CHEK2-muutosta. Lisäksi havaittiin syöpäkasvaimien kliinisen ja genomisen profiloinnin perusteella, että c.1100delC ja p.(I157T) voivat liittyä ilmiasultaan ja alkuperältään erilaisiin syöpiin. C.1100delC:stä aiheutuva herkkyys uusien geenivirheiden synnylle vaikuttaa keskeiseltä tekijältä kantajien rintasyövän kehittymisessä. Sen sijaan p.(I157T)-kantajien rintasyöpien alkuperä on mahdollisesti CHEK2-geenistä riippumaton, ja p.(I157T) on vain syövän kehitystä kiihdyttävä tekijä.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4504-8
http://hdl.handle.net/10138/242587
Päiväys: 2018-11-02
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä

Tähän julkaisuun ei ole liitetty tiedostoja

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot