Post-mortem Pharmacogenetics - Citalopram-positive Suicides as a Model Population

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4633-5
Julkaisun nimi: Post-mortem Pharmacogenetics - Citalopram-positive Suicides as a Model Population
Tekijä: Rahikainen, Anna-Liina
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Väestön terveyden tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Kuuluu julkaisusarjaan: URN:ISSN:2342-317X
Tiivistelmä: The functionality of a drug depends on its dose. With too low of a dose, the desired response is not attained: with too high of a dose unwanted side effects, and even death, may occur. In most drugs, the dose is not individually tailored. A standard dose is effective for most users but may result in an insufficient treatment response or severe side effects for a certain population of users. Genetic differences are one explanation for this phenomenon. Pharmacogenetics investigates how genetic differences between individuals modify the obtained drug response. Genotype-based dosing is already possible for many drugs. Depression is a known risk factor for suicide. Antidepressants, used to treat depression, are a good example of drugs in which the effective dose and correct plasma level should be attained shortly after initiation of the drug. The most widely used antidepressants worldwide are currently selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); citalopram and escitalopram are the most-sold SSRIs in Finland. Although they are acutely rather non-toxic, serious adverse effects may occur in dose-dependent manner in case of poor metabolism capacity or due to drug-drug interactions. A noteworthy problem of SSRIs is insufficient treatment response. It has been suggested that ultrarapid metabolism is one factor behind this unfavorable phenomenon. In this study, citalopram-positive completed suicide cases were investigated. It was hypothesized that among these cases, considered an extreme population of antidepressant users, pharmacogenetic factors affecting the treatment success of SSRIs would be enriched. Suicide cases were genotyped for pharmacogenetically relevant gene polymorphisms. In particular, variants that affect citalopram pharmacodynamics and pharmacokinetics and variants that affect serotonin metabolism were concentrated. In the genotyping analyses fragment length analysis, Sanger sequencing, and TaqMan chemistry-based methods were used. The role of drug interactions and adverse drug effects in suicide deaths was also evaluated. As a main result, pharmacogenetic analysis revealed enrichment of a combined group of genetically predicted extreme CYP2C19 phenotypes (ultrarapid and poor metabolizers) among citalopram-positive suicide cases compared to Finnish population controls. This was an interesting finding, as it may indicate a higher incidence of poor treatment efficacy or elevated toxicity of the antidepressant among suicide victims. Also, a trend between increased post-mortem citalopram concentration and genetically predicted CYP2C19 phenotype was observed. This trend needs to be investigated further in larger sample set. In approximately 8% of drug poisoning cases, the detected drug interaction or adversity was evaluated to have a significant contribution to the fatal outcome. Based on the obtained results, pharmacogenetic testing prior to initiation of SSRIs could be beneficial. In medico-legal context, pharmacogenetic analysis could elucidate the manner of death (suicide vs. accidental death) in drug poisoning cases, especially if the background information is obscure. It also appears that the role of drug interactions is currently underestimated. These findings suggest that the evaluation of post-mortem toxicological results and determination of manner of death could be improved by developing tools that detect interacting drug pairs and call attention to drug metabolism affected by pharmacogenetic variation.Oikea lääkeannos on yksi lääkehoidon onnistumiseen vaikuttavista tekijöistä. Jos annos on liian pieni, haluttua vaikutusta ei saavuteta. Liian suuri annos voi aiheuttaa haittoja ja ääritapauksessa johtaa kuolemaan. Lääkehoito aloitetaan usein vakioannoksella ja annosta säädetään vasteen mukaan. Farmakogenetiikka tutkii geneettisten tekijöiden vaikutusta lääkevasteeseen. Farmakogeneettisen tiedon lisääntymisen myötä lääkehoidon yksilöllinen suunnittelu on nykyisin monen lääkkeen kohdalla mahdollista. Hyvä esimerkki lääkkeistä, joiden kohdalla sopivan annoksen löytäminen on ensiarvoisen tärkeää, ovat masennuslääkkeet, sillä masennuksen tiedetään lisäävän itsemurhariskiä. Tällä hetkellä yleisimpiä masennuksen hoitoon käytettyjä lääkkeitä Suomessa ovat sitalopraami ja essitalopraami, jotka kuuluvat selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors). Vaikka SSRI-lääkkeet ovat huomattavasti turvallisempia kuin vanhemman polven masennuslääkkeet, haittavaikutuksia voi esiintyä esimerkiksi lääkeaineyhteisvaikutusten seurauksena. Myös geneettisten tekijöiden aiheuttamat muutokset lääkeainemetaboliassa voivat aiheuttaa vaihtelua lääkevasteeseen. Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin farmakogeneettisten tekijöiden osuutta itsemurhakuolemissa. Tutkimukseen valituissa tapauksissa, vainajan verestä oli oikeuskemiallisessa tutkimuksessa löytynyt (es/)sitalopraamia. Tutkimalla tapauksia, jotka lääkehoidosta huolimatta päätyvät itsemurhaan, voidaan saada tietoa masennuslääkehoidon epäonnistumiseen johtaneista geneettisistä tekijöistä. Saatua tietoa voidaan hyödyntää masennuksen hoitoa suunniteltaessa ja itsemurhien ennaltaehkäisyssä. Farmakogeneettisten tekijöiden lisäksi tutkimuksessa arvioitiin haitallisten lääkeaineinteraktioiden merkitystä myrkytyskuolemissa. Ennaltaehkäisyn ja hoidon tehon parantamisen lisäksi tutkimuksen tarkoituksena oli tuottaa lisätietoa oikeustoksikologisten tulosten tulkintaan ja siten oikeuslääketieteelliseen kuolemansyynselvitykseen. Päätuloksena havaittiin, että itsemurhatapauksissa oli väestökontrolleihin verrattuna merkittävästi enemmän ääripäiden CYP2C19-genotyyppejä (erittäin hitaat ja nopeat metaboloijat yhdistettynä). CYP2C19-geeni koodaa (es/)sitalopraamin metaboliasta vastaavaa CYP2C19-entsyymiä. On siis mahdollista, että itsemurhakuoleman taustatekijänä on voinut olla lääkkeen aiheuttamat haitat heikentyneen metabolian vuoksi tai lääkehoidon tehottomuus nopeutuneen metabolian vuoksi. Lisäksi verestä määritetyn sitalopraamipitoisuuden ja CYP2C19-genotyypin välillä havaittiin oikeustoksikologisten tulosten tulkinnan kannalta merkittävä yhteys, joka vaatii lisätutkimuksia laajemmalla aineistolla. Kahdeksassa prosentissa lääkeainemyrkytyksistä havaittiin lääkeaineiden välinen haitallinen interaktio, joka on saattanut osaltaan vaikuttaa kuolemaan. Farmakogeneettinen analyysi ennen masennuslääkityksen aloitusta voi auttaa hoitovasteen saavuttamisessa. Oikeuslääketieteellisessä kuolemansyynselvityksessä tietoa voidaan puolestaan hyödyntää oikeustoksikologisten tulosten tulkinnassa sekä tietyissä lääkeainemyrkytystapauksissa kuolemanluokan määrittämisessä. Tutkimuksen perusteella myös lääkkeiden välisiin interaktioihin tulisi kiinnittää nykyistä enemmän huomiota.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4633-5
http://hdl.handle.net/10138/260566
Päiväys: 2018-12-07
Avainsanat: Oikeuslääketiede
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
POSTMORT.pdf 1.241MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot