Prognostic biomarkers in gastric cancer

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:987-951-51-4641-0
Julkaisun nimi: Prognostic biomarkers in gastric cancer
Tekijä: Laitinen, Alli
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta
Kliininen tohtoriohjelma
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Gastric cancer is a highly malignant disease and one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. The course of the disease can vary, making the accurate prediction of its progression difficult. New biomarkers could help us assess cancer aggressiveness and behavior, which would be of value when evaluating the prognosis of each individual patient with gastric cancer. Podocalyxin-like protein (PODXL) is a cell-adhesion glycoprotein associated with an aggressive tumor phenotype and a poor prognosis in several forms of cancer. Prospero homeobox protein 1 (PROX1) is a transcription factor involved in the development of various organs, and also plays an important role in colorectal cancer progression. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L5 (UCHL5) is a cysteine protease being a part of the protein homeostasis network, and is found both in healthy and in cancer tissue. Matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) belongs to the collagenase subgroup of MMPs and is capable of degrading the extracellular matrix (ECM). MMP-8 participates in the proteolytic processing of inflammatory mediators in a wide variety of biological processes and is also associated with various diseases including cancer. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) is an important regulator of MMPs and the extracellular environment. The aim of this study was to evaluate the expression and prognostic value of these potential biomarkers in gastric cancer. A total of 650 gastric cancer patients were included in this study. Two separate tissue microarray (TMA) series prepared from tumor tissue specimens from these patients were the material for immunohistochemical staining of studied antibodies. The expression of studied markers were evaluated and compared to clinicopathological variables and patient survival. From preoperative blood samples from 233 patients, serum levels of MMP-8 underwent determination with an immunofluorometric assay (IFMA) and TIMP-1 with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). PODXL positivity indicated impaired gastric cancer-specific 5-year survival compared to that of patients with PODXL negativity. The result in multivariable analysis remained significant. Patients with high PROX1 expression had significantly better cancer-specific 5-year survival than did those with low expression, a result that remained significant in multivariable analysis. Patients with positive cytoplasmic UCHL5 tumor expression showed increased survival in the subgroups of small (<5 cm) tumors, of disease stages I-II, and of age over 66. Patients with low (<31 ng/ml) or high (>131 ng/ml) serum MMP-8 level had an unfavorable prognosis compared to those with an intermediate (31-131 ng/ml) serum level. Those patients with high (≥170 ng/ml) serum TIMP-1 levels also had a poor prognosis, and the latter remained significant in multivariable analysis. The molar ratio of serum MMP-8 and TIMP-1 levels with low (<0.07) or high (>0.30) molar ratios predicted a worse prognosis. The prognosis remained the same despite of MMP-8 tissue immunoreactivity. In gastric cancer tissue, positive PODXL expression is an independent marker of poor prognosis, high cytoplasmic PROX1 expression is an independent marker of better prognosis, and positive cytoplasmic UCHL5 is linked to better prognosis in certain subgroups. For prediction of prognosis in gastric cancer, serum MMP-8 and TIMP-1 are promising biomarkers.Mahasyöpä on maailmanlaajuisesti merkittävä syöpäkuolleisuuden aiheuttaja. Taudin kulku vaihtelee sen asteesta riippuen ja ennusteen määrittäminen yksilöllisesti voi olla vaikeaa. Uudet biomarkkerit saattaisivat auttaa syövän potilaskohtaisen vaikeusasteen ja käyttäytymisen ennustamisessa. Podocalyxin-like protein (PODXL) on solukalvon glykoproteiini minkä on osoitettu liittyvän aggressiivisiin syöpäkasvaimiin sekä muutamissa syöpätyypeissä myös huonoon ennusteeseen. Prospero homeobox protein 1 (PROX1) säätelee solun perimän kopiointia eli transkriptiota. PROX1-proteiinilla on merkittävä rooli eri elinten kehityksessä, mutta sen on havaittu myös osallistuvan ainakin paksusuolisyövän kehittymiseen. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L5 (UCHL5), solun proteiinien hajotusjärjestelmän entsyymi, liittyy solujen proteiinitasapainon ylläpitämiseen poistamalla ubikitiinia proteasomisubstraateista. Terveen kudoksen lisäksi sitä on löydetty myös vaihtelevia määriä syöpäkudoksista. Matrix metalloproteinase-8 (MMP-8), eli soluväliaineen endopeptidaasi, kuuluu soluväliaineen proteiineja hajottaviin entsyymeihin. Soluväliaineen tuhoamisen lisäksi sen on osoitettu säätelevän tulehduksellisia tekijöitä useissa tautiprosesseissa sekä myös syövässä. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) estää metalloproteinaasien toimintaa soluväliaineessa. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää näiden uusien biomarkkerien esiintymistä mahasyövässä sekä niiden mahdollista yhteyttä potilaiden ennusteeseen. Aineisto käsittää 650 mahasyöpäpotilasta. Kudossirublokkitekniikassa kootaan useita kudosnäytteitä samalle kudosblokille ja niitä värjättiin tutkittujen biomarkkerien vasta-aineilla. Vasta-aineiden ilmentymä arvioitiin ja tuloksia verrattiin tiedossa olleisiin kliinispatologisiin muuttujiin sekä potilaiden ennusteeseen. Neljännessä osatyössä määritettiin myös 233 potilaan verinäytteistä MMP-8:n seerumipitoisuus immunofluorometric assay (IFMA)-menetelmällä sekä TIMP-1:n seerumipitoisuus enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)-menetelmällä. Mahasyöpäkudoksen positiivinen PODXL-värjäytyvyys ennusti potilaideiden heikompaa 5-vuotiselossaoloennustetta verrattuna potilaisiin, joiden PODXL-värjäys jäi negatiiviseksi. Tulos osoittautui merkitseväksi myös monimuuttuja-analyysissä. Kohtalainen tai voimakas PROX1-värjäytyvyys ennusti potilaille merkittävästi parempaa 5-vuotiselossaoloennustetta verrattuna potilaisiin joiden värjäysvoimakkuus oli heikko tai negatiivinen ja myös tämä tulos osoittautui tilastollisesti merkitseväksi monimuuttuja-analyysissä. Syöpäsolujen sytoplasman positiivinen UCHL5-värjäytyvyys liittyi parempaan ennusteeseen potilailla joilla oli pieni kasvainkoko, I-II asteen syöpä tai jotka olivat yli 65-vuotiaita. Mikäli seerumin MMP-8-pitoisuus oli matala tai korkea, ennusti se potilaiden huonompaa ennustetta. Potilailla, joilla oli korkea TIMP-1-seerumipitoisuus oli myös huonompi ennuste ja tämä tulos osoittautui merkitseväksi myös monimuuttuja-analyysissä. Syöpäkudoksen MMP-8-värjäytyvyydellä ei ollut yhteyttä potilaiden ennusteeseen. Positiivinen PODXL-värjäytyvyys potilaan syöpäkudoksessa on itsenäinen huonon ennusteen merkki mahasyövässä. Sen sijaan selkeä sytoplasminen PROX1-värjäytyvyys syöpäkudoksessa liittyy potilaan parempaan ennusteeseen. Positiivinen sytoplasman UCHL5-värjäytyvyys liittyy potilaiden parempaan ennusteeseen tietyissä alaryhmissä. Seerumin MMP-8 ja TIMP-1 ovat myös lupaavia ennusteellisia biomarkkereita mahasyövässä.
URI: URN:ISBN:987-951-51-4641-0
http://hdl.handle.net/10138/260948
Päiväys: 2018-12-05
Avainsanat: Gastrokirurgia
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
PROGNOST.pdf 1.276MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot