Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

2,1,3-Bentsoksadiatsolirakenteiset molekyylit antibakteerisina ja antiparasiittisina yhdisteinä

Show full item record

Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

Use this URL to link or cite this item: http://hdl.handle.net/10138/26734
Vie RefWorksiin
Title: 2,1,3-Bentsoksadiatsolirakenteiset molekyylit antibakteerisina ja antiparasiittisina yhdisteinä
Author: Heiskari, Mikko
Contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
Thesis level:
Abstract: Aikaisemman tutkimuksen perusteella tiedettiin tiettyjen 2,1,3-bentsoksadiatsolirakenteisten molekyylien olevan aktiivisia Chlamydia pneumoniae –bakteeria vastaan. Tutkimusta lähdettiin jatkamaan ja 2,1,3-bentsoksadiatsolimolekyylien rakenne-aktiivisuusuhteista haluttiin saada lisätietoa. Tarkoituksena oli kehittää 2,1,3-bentsoksadiatsolimolekyyleille ja sen avulla muodostaa molekyylikirjasto. Syntetisoidut molekyylit haluttiin testata sekä Chlamydia pneumoniae -bakteeria että Leishmania donovani –parasiittia vastaan.
Chlamydia pneumoniae –bakteeri aiheuttaa akuutteja ylä- ja alahengitystieinfektiota, kuten keuhkoputkentulehdusta. Akuutissa tulehduksessa oireet vaihtelevat huomattavasti. Chlamydia pneumoniae –bakteerilla on myös taipumus aiheuttaa kroonisia tulehduksia. Nämä ovat useissa tutkimuksissa yhdistetty kansantaloudellisesti merkittäviin sairauksiin, kuten ateroskleroosiin ja astmaan.
Leishmanioosi on toiseksi yleisin loissairaus ihmisellä malarian jälkeen. Leishmania donovani –parasiitti voi aiheuttaa tappavaa viskeraalista leishmanioosia. Vuodessa leishmanioosiin kuolee yli 50 000 ihmistä. Viime vuosina leishmanioosin lääkehoidossa on esiintynyt monenlaisia ongelmia. Osat lääkkeistä ovat menettäneet tehonsa ja osalla esiintyy vakavia haittavaikutuksia.
2,1,3-Bentsoksadiatsolirakenteisille yhdisteille saatiin kehitettyä toimiva synteesireitti. Lähtöaineena käytettiin 4-amino-2-nitrobentsoehappoa, josta saatiin hapettavalla renkaansulkeutumisreaktiolla 2,1,3-bentsoksadiatsoli-5-karboksyylihappoa. Karboksyylihaposta syntetisoitiin amidi-välituotteen kautta 2,1,3-bentsoksadiatsoli-5-karbonitriiliä. Hydroksyyliamiini hydrokloridin avulla 2,1,3-bentsoksadiatsoli-5-karbonitriilistä muodostettiin vastaavaa karboksimidamidia, joka oli synteesireitin yhteinen välituote kaikille molekyyleille. Viimeisessä vaiheessa N´-hydroksidi-2,1,3-bentsoksadiatsoli-5-karboksimidamidin annettiin reagoida joko fenyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolloin saatiin lopputuotetta. Synteesireitin kehittäminen osoittautui haastavaksi ja loppujen lopuksi saatiin ainoastaan kolme lopputuotetta syntetisoitua.
Yksi lopputuotteista testattiin C. pneumoniae –bakteeria vastaan Åbo akademissa Turussa. Testattavaa yhdiste ei sisältänyt 2,1,3-bentsoksadiatsoliarengasta ja bioaktiivisuuskokeen tulos oli odotusten mukainen. Yhdiste ei ollut aktiivinen C. pneumoniae –bakteeria vastaan alhaisilla konsentraatioilla ja tuloksesta voitiin todeta 2,1,3-bentsoksadiatsolirengaan olevan tärkeä aktiivisuuden kannalta. Kaksi lopputuotetta saatiin testaukseen Leishamania donovani –parasiittia vastaan Israeliin. Ainoastaan toinen molekyyleistä sisälsi 2,1,3-bentsoksadiatsolirakenteen. Bioaktiivisuuskokeiden tulokset olivat erittäin rohkaisevia. Yhdisteet olivat aktiivisia parasiittia vastaan jo alhaisilla konsentraatioilla. Kuitenkin 2,1,3-bentsoksadiatsolirakenteinen molekyyli oli aktiivisempi, joten tämäkin aktiivisuuskokeen perusteella huomattiin rengasrakenteen olevan tärkeä aktiivisuuden kannalta.Based on earlier studies, it was known that certain 2,1,3-benzoxadiazole molecules were active against Chlamydia pneumoniae -bacterium. The goal of this study was to gather more information about structure-activity relationships of the 2,1,3-benzoxadiazole molecules. The purpose of a research was to develop a synthesis route for 2,1,3-benzoxadiazole molecules and build a molecular library based on the results. Synthesized molecules were tested against Chlamydia pneumoniae -bacterium and Leishmania donovani -parasites.
Chlamydia pneumoniae -bacterium causes acute upper and lower respiratory tract infections such as bronchitis. The symptoms of acute inflammation of the Chlamydia pneumoniae can vary considerably. Chlamydia pneumoniae can also cause chronic infections. Chronic infections are linked to economically important diseases such as atherosclerosis and asthma.
Leishmaniosis is the second most common parasitic disease in humans after malaria. Leishmania donovani -parasite can cause fatal visceral leishmaniasis. Leishmaniasis kills more than 50 000 people each year. In recent years, medical treatment for leishmaniasis has encountered many problems. Some of the medicines have lost their efficiency and some of them cause serious side effects.
Fully functional synthesis route was developed for a 2,1,3-benzoxadiazole derivatives. 4-Amino-2-nitro benzoic acid was used as a starting material. With a oxidative ring-closure reaction 2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxyl acid was obtained. 2,1,3-benzoxadiazole-5-carbonitrile was synthesized from the corresponding carboxyl acid via amide intermediate. When 2,1,3-benzoxadiazole-5-carbonitrile was treated with hydroxylamine hydrochloride, carboximidamide was obtained, which was a common intermediate for all the final products. At the final stage N´-hydroxy-2,1,3-benzoxadiazole-5-carboximidamide was let to react with either phenyl isocyanate or phenyl isothiocyanate to give the final products. Development of a synthesis route proved to be challenging so at the end three final products were synthesized.
One of the final products was tested against C. pneumoniae -bacterium in the Åbo Akademi, Turku. The test compound did not contain 2,1,3-benzoxadiazole ring structure and the result was in line with expectations. The compound was not active against C. pneumoniae at low concentrations and the results showed that 2,1,3-benzoxadiazole ring is an important part of the activity. Two of the final products were tested against Leishmania donovani parasite in Israel. Only one of the molecules contained 2,1,3-benzoxadiazole ring. The results of the bioactivity test were very encouraging. Compounds were active against the parasite at low concentrations. However, the 2,1,3-benzoxadiazole compound was more active. Also the result of Leishmania test shows that 2,1,3-benzoxadiazole ring structure was found to be an important part of the activity.
URI: http://hdl.handle.net/10138/26734
Date: 2011-06-22
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account