Synthesis of Abietane-Type Diterpenoids with Anticancer Activity

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4804-9
Title: Synthesis of Abietane-Type Diterpenoids with Anticancer Activity
Author: Kolsi, Laura
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
Doctoral Programme in Drug Research
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Natural products and their derivatives are excellent starting points in drug design and widely studied as promiscuous anticancer agents. Moreover, they represent a big part of the current anticancer drugs in clinical use. Pancreatic cancer is one of the most fatal cancers with an extremely low five-year survival rate and increasing incidence. This cancer is particularly hard to target because of the huge number of genetic mutations per cancer demonstrating an urgent need for new multi-target treatment strategies. The tumor microenvironment and inflammation greatly promote tumor development and metastization. Chronic inflammation is, indeed, generally recognized as one of the hallmarks of cancer and offers a great target for drug development. This thesis focuses on the semisynthesis of abietane-type diterpenoids and studies about their anticancer and anti-inflammatory activities. The development of novel methods focusing on catalysis and sustainability within diterpenoid chemistry was also an objective of this thesis. Dehydroabietic acid, the starting material for these studies, exists in the rosin of coniferous trees and exhibits a wide range of biological activities including anticancer and anti-inflammatory activity. Moreover, due to its commercial availability, it provides a good and inexpensive starting material for the semisynthesis of complex naturally occurring abietanes and novel diterpenoids aiming towards improved bioactivities. Benzylic oxidation of aromatic abietanes is a key chemical transformation for the functionalization of the abietane core. To replace the environmentally hazardous and noxius chromium(VI) reagents, widely used for this oxidation, we studied sodium chlorite in combination with aqueous tert-butyl hydroperoxide. This method enables the preparation of 7-oxo, 7-oxo-15-hydroperoxy and 7-oxo-15-hydroxy derivatives of various aromatic abietanes. For 12-substituted aromatic abietanes the method is regioselective providing the 7-oxo products in good yields. A short semisynthesis is possible with this method to obtain the naturally occurring picealactones A, B and C which exist in the heartwood of Picea morrisonicola Hayata and represent potential compounds for the treatment of endocrine cancers. A 13-propenyl side chain exists in naturally occurring aromatic abietanes such as angustanoic acid E and aquilarabietic acid H, the former possessing antiviral and anti-inflammatory activities and the latter expressing antidepressant activity in vitro. Previous studies report the use of halogenated reagents and hazardous solvents such as benzene for the incorporation of this moeity onto aromatic abietanes. In our studies, bismuth(III) triflate was identified as the most efficient catalyst to perform the dehydration of tertiary alcohols to access this chemical entity, with high yields and good selectivity. Furthermore, by modifying the reaction conditions, namely solvent and temperature, dimerization and cyclization occurred. Expansion of the method to cover other non-terpenoid compounds showed that the method is applicable to compounds from different chemical classes. In addition, it enables a short semisynthesis of natural products from Pinus massoniana Lamb, presented for the first time in this work. Overall, this thesis resulted in the synthesis of 41 new dehydroabietic acid derivatives providing new information for both diterpenoid chemistry and biology. Novel dehydroabietic acid derivatives were tested against pancreatic cancer and inflammation. In vitro studies revealed that dehydroabietic oximes inhibited the growth of pancreatic cancer cells and nitric oxide production with IC50 values in the low micromolar range. In addition, they were able to induce cancer cell differentiation as well as downregulate cyclin D1 expression with upregulation of p27 levels, consistent with cell cycle arrest at the G1 phase. Furthermore, according to a kinase profiling study, one of the oximes showed potential in selectively inhibiting p90 ribosomal S6 kinase 2 (RSK2), an AGC kinase involved in cellular invasion and metastasis.Luonnonaineita ja niiden johdannaisia hyödynnetään lääkekehityksessä erityisesti syövän vastaisina aineina ja iso osa myyntiluvan saaneista syöpälääkkeistä onkin luonnonainepohjaisia. Haimasyöpä on yksi tappavimmista syövistä. Sillä on erittäin alhainen viiden vuoden ennuste ja sen esiintyvyys kasvaa koko ajan. Haimasyövässä esiintyy muihin syöpiin verrattuna valtava määrä erilaisia geneettisiä mutaatiota, minkä vuoksi siihen on erityisen vaikeaa kehittää kohdennettuja lääkeaineita. Tästä syystä myös uudet hoitostrategiat ja syövän ennaltaehkäisy ovat tarpeen. Syöpäkasvaimien kasvuun ja etäpesäkkeiden muodostumiseen vaikuttavat muun muassa kasvaimen ympäristön olosuhteet ja siellä usein vallitseva tulehdustila. Krooninen tulehdus saattaa edistää syövän syntyä, minkä vuoksi tulehdusta ehkäiseviä lääkeaineita tutkitaan paljon syövän hoidossa ja ennaltaehkäisyssä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli syntetisoida uusia abietaanityyppisiä diterpeenejä sekä tutkia niiden aktiivisuutta haimasyöpää ja tulehdusta vastaan. Lisäksi tässä työssä kehitettiin uusia, katalyyttisiä ja aiempia ympäristöystävällisempiä synteesimenetelmiä diterpeenien valmistukseen. Lähtöaineena käytettiin havupuissa esiintyvää hartsihappoa, dehydroabietiinihappoa, jolle on löydetty useita biologisia aktiivisuuksia. Lisäksi se on kaupallisesti saatava, edullinen lähtöaine. Abietiinihapon eristäminen luonnosta on yksinkertaista, mikä tekee siitä lupaavan lähtöaineen rakenteeltaan monimutkaisempien luonnonaineiden ja uusien semisynteettisten diterpeenien valmistukseen. Tutkimustuloksemme osoittivat, että diterpeenien hapetukseen tavallisesti käytetyt, ympäristölle vaaralliset kromireagenssit pystytään korvaamaan menetelmällä, jossa käytetään natriumkloriittia yhdessä vesiliuoksessa olevan tert-butyylihydroperoksidin kanssa. Lisäksi saatiin selville vismutti(III)triflaatin olevan tehokkain katalyytti alkoholien dehydraatioon, mikä mahdollistaa luonnossa esiintyvien biologisesti aktiivisten diterpeenien tehokkaan syntetisoimisen. Solulinjakokeemme osoittivat dehydroabietiinihappoon perustuvien oksiimien olevan aktiivisimpia yhdisteitä estämään haimasyöpäsolujen kasvua ja typpioksidin muodostumista, joka on yksi tulehdusta lisäävä tekijä kasvaimen ympäristössä. Lisäksi nämä yhdisteet indusoivat syöpäsolujen erilaistumista ja hillitsivät syöpäsolujen jakaantumista solusyklin G1 vaiheessa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4804-9
http://hdl.handle.net/10138/278326
Date: 2019-01-19
Subject: Farmaseuttinen kemia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
synthesi.pdf 2.292Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record