Immunodeficiency in cartilage-hair hypoplasia: correlation with pulmonary disease, infections and malignancy

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5228-2
Title: Immunodeficiency in cartilage-hair hypoplasia: correlation with pulmonary disease, infections and malignancy
Author: Vakkilainen, Svetlana
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Pro­grams Unit
Doctoral Program in Clinical Research
Folkhälsan Institute of Genetics
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cartilage-hair hypoplasia (CHH) is a rare chondrodysplasia with short stature, hair hypoplasia, variable degree of immunodeficiency and increased risk of malignancy. The non-coding RNA gene RMRP is mutated in CHH. The gene has multiple functions, including cell cycle regualtion. Several aspects of CHH remain inadequately explored, including the pathogenesis, detailed characteristics of immunologic phenotype, correlations of clinical and laboratory features, as well as disease course and prognosis. To address these questions, we recruited and carefully examined a large cohort of Finnish children and adults with CHH. We performed detailed immunologic evaluation, explored the prevalence of bronchiectasis and compared the diagnostic performance of lung high-resolution computed tomography (HRCT) and magnetic resonance imaging (MRI). We also conducted a prospective 30-year follow-up study to identify factors associated with adverse outcomes. In addition, we investigated the role of telomere machinery in the pathogenesis of CHH by measuring relative telomere length (RTL). Study patients (n=56) demonstrated specific abnormalities in B and T cell compartments: 1) decreased thymic naive, naive CD4+ and CD8+ T cells; 2) increased activated CD4+, central memory CD4+ and effector memory CD8+ T cells; 3) normal regulatory T cells; 4) decreased naive, transitional and memory B cells; and 5) increased activated B cells. Specific antibody deficiency was demonstrated in the majority of patients immunized with unconjugated pneumococcal vaccine. No significant correlations were observed between clinical and laboratory features. Children with CHH demonstrated significantly shorter median RTL compared with healthy controls. HRCT showed bronchiectasis in 10/34 patients (29%), justifying lung evaluation also in those without apparent immunodeficiency. Lung MRI was comparable to HRCT in the assessment of bronchiectasis and could be implemented in the follow-up of lung changes. In the prospective study of 80 subjects with CHH, in a significant proportion of patients (17/79, 22%) clinical features of immunodeficiency progressed over time, including six cases of adult-onset immunodeficiency. Of the 15 subjects with non-skin malignancy, eight demonstrated no preceding symptoms of immunodeficiency. These findings call for careful follow-up and screening for cancer even in asymptomatic patients. Altogether 20/80 patients had died during the follow-up, and causes of death included pneumonia (n = 4), malignancy (n = 7) and pulmonary disease (n = 4). Increased mortality was associated with severe short stature at birth, Hirschsprung disease, pneumonia, autoimmunity and symptoms of combined immunodeficiency. In addition, warts in adulthood and actinic keratosis were associated with the development of skin cancer. The study findings should be considered when establishing management guidelines for patients with CHH.Rusto-hiushypoplasia (RHH) on harvinainen luustosairaus, jonka oireisiin kuuluvat kasvuhäiriön lisäksi hiusten hentous, elimistön puolustuskyvyn heikkous ja lisääntynyt syöpäriski. Huolimatta vuosien tutkimustyöstä, monet sairauden piirteet tunnetaan edelleen puutteellisesti. Sairauden solutason mekanismit, puolustuskyvyn yksityiskohtaiset ominaisuudet ja niiden yhteys oireisiin, sekä taudin kulku ja ennuste ovat edelleen osin tuntemattomia. Saadaksemme näistä seikoista lisätietoa, tutkimme suomalaisia RHH:aa sairastavia lapsia ja aikuisia. Teimme yksityiskohtaisen puolustuskyvyn arvioinnin, tutkimme kroonisten keuhkomuutosten esiintyvyyttä ja vertasimme eri kuvantamistutkimusten - keuhkojen tietokonetomografia (TT) ja magneettikuvaus (MK) – tarkkuutta keuhkomuutosten diagnostiikassa. Suoritimme myös 30-vuotisen seurantatutkimuksen ennusteeseen liittyvien tekijöiden tunnistamiseksi. Lisäksi tutkimme telomeerien piirteitä RHH:ssa mittaamalla suhteellisen telomeeripituuden. Immunologisiin tutkimuksiin osallistuneilla 56 potilailla löydettiin runsaasti muutoksia puolustussolujen kokonaismäärässä ja alaryhmissä sekä poikkeavat rokotevasteet. Oireiden ja laboratorioarvojen välillä ei havaittu merkittäviä yhteyksiä. Telomeerien pituus oli RHH:aa sairastavilla lapsilla huomattavasti lyhyempi kuin verrokeilla, viitaten RHH:n taustalla olevan geenivirheen vaikuttavan telomeerien ylläpitoon. Merkittävällä osalla potilaista löytyi keuhkoputkien laajenemia (bronkiektasioita) (10/34, 29%) TT-kuvauksella. Keuhkojen MK-tulokset olivat verrattavissa TT-tuloksiin keuhkoputkien arvioinnissa ja MK:ta voidaan siten käyttää keuhko-muutosten seurannassa. Keuhkojen tilanteen arviointi on aiheellista myös niillä RHH-potilailla, joilla ei ole merkkejä häiriintyneestä puolustuskyvystä. Laajassa 80 potilaan pitkäaikaisessa (keskimäärin 30 vuotta) seurantatutkimuksessa merkittävällä osalla potilaista (17/79, 22 %) puolustuskyvyn heikkous paheni iän myötä; kuudelle näistä potilaista kehittyi myöhäinen puolustuskyvyn heikkous aikuisiässä. Yli puolella syöpään (ihosyöpä pois lukien) sairastuneista potilaista (8/15, 53 %) ei ollut edeltäviä merkkejä häiriintyneestä puolustuskyvystä. Nämä löydökset ovat peruste potilaiden tarkkaan seurantaan ja syövän seulontaan myös oireettomilla potilailla. Seurannan aikana 80 potilaasta kuoli yhteensä 20, mm. keuhkokuumeeseen (4), syöpään (7) ja keuhkosairauksiin (4). Useat tekijät lisäsivät varhaisen kuoleman riskiä, mukaan lukien lyhyempi syntymäpituus, Hirschsprungin tauti, keuhkokuume, autoimmuunitaudit ja tietyt puolustuskyvyn poikkeavuudet. Lisäksi aikuisiän syylillä ja aurinkokeratoosilla oli yhteyttä ihosyövän kehittymiseen. Tutkimustuloksemme antavat arvokasta tietoa RHH:an piirteistä ja ennusteesta ja tuloksia voidaan hyödyntää potilaiden hoitosuositusten laadinnassa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-5228-2
http://hdl.handle.net/10138/302093
Date: 2019-06-19
Subject: Infectious diseases
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
IMMUNODE.pdf 2.108Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record