Analysis of the correlation between genetic background and chromatin organization in uterine leiomyoma

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-201906283107
Title: Analysis of the correlation between genetic background and chromatin organization in uterine leiomyoma
Author: Räisänen, Maritta
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-201906283107
http://hdl.handle.net/10138/303592
Thesis level: master's thesis
Abstract: Uterine leiomyoma (also known as myoma) is the most common neoplasia in women during reproductive age and it represents a burden for public health care. Approximately 70% of Caucasian women develop myomas, although only 25% of cases are symptomatic. The genetic background of myomas varies significantly and the most common genetic causes are mutations in genes Mediator complex subunit 12 (MED12), Fumarate hydratase (FH) or YEATS Domain containing 4 (YEATS4) , rearrangements affecting the High Mobility Group AT-hook 2 (HMGA2), and deletions in COL4A5/6 locus. MED12 mutations represent the most common genetic alteration in myomas, being present in approximately 70% of cases. Genome organization comprises different levels of complexity, spanning from regulation of individual genes to changes in the architecture of large portions of chromosomes. Literature offers massive evidence of changes in genome organization among different cell types and between several tumor and related healthy cells, but information about these changes in myoma is lacking. The aim of this study is to determine the main features of genome organization in myomas belonging to the aforementioned five genetic subclasses, in order to identify which are the underlying common pathways that are dysregulated in the neoplasia. This is achieved by mapping regions of open chromatin in myomas and related my-ometrium samples with ATAC-seq. Sample’s clustering seems not to be individual-dependent, while tumors belonging to FH, YEATS4 and COL4A5/6 subclasses form distinct clusters, unlike MED12 and HMGA2 subclasses. Six open chromatin regions located within genes were identified in 19/25 tumors and not in myometrium. Seven myometrium-specific open chromatin regions were identified in 21/25 myometria and in less than 10 tumors. As expected, Gene Ontology enrichment analysis revealed that myomas belonging to FH subclass are characterized by deregulation of metabolic pathways. Many of the identified genes in the open chromatin regions have been linked to other tumors in previous studies. Tumor-specific open chromatin regions locate within oncogenes, while myometrium-specific ones are found in proximity of tumor suppressor genes, suggesting a biological role in myomagenesis for these genes. Further investigation on the identified genes (e.g. transcriptional regulation, gene expression and protein level) and addi-tional studies on chromatin architecture are needed to fully unravel the mechanism of myomagenesis.Kohdun leiomyoomat, eli myoomat ovat kohdussa esiintyviä hyvänlaatuisia lihaskudoskasvaimia. Myoomat ovat hyvin yleisiä: länsimaalaisista naisista niitä esiintyy noin 70%:lla. Neljäsosalla naisista myooma aiheuttaa hoitoa vaativia oireita, joten niiden hoito kuormittaa terveydenhuollon palveluja. Myoomien geneettinen tausta vaihtelee. Yleisimmät muutokset ovat mutaatiot MED12-, FH- ja YEATS4-geenissä, rakenteelliset muutokset HMGA2-gee-nissä, sekä deleetiot COL4A5/6-lokuksessa. MED12-geenin mutaatiot ovat yleisimpiä; niitä havaitaan jopa 70%:ssa myoomia. Genomin rakenteen (genome organization) säätelyä tapahtuu monella eri tasolla - yksittäisten geenien säätelystä aina kromosomien rakenteellisiin muutoksiin asti. Eroavaisuuksia genomin rakenteessa monien solu-tyyppien sekä erilaisten syöpäkasvainten ja terveiden solujen välillä on kuvattu laajasti aiemmissa tutkimuksissa. Myoomien kohdalla tietoa vastaavista muutoksista ei kuitenkaan ole. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää genomin rakenteen pääasialliset piirteet myoomissa, jotka on jaettu viiteen luokkaan edellä mainittujen geneettisten muutosten perusteella. Tarkoituksena oli tunnistaa eroavai-suuksia genomin rakenteessa terveiden ja kasvainsolujen välillä, jotta myoomille tyypilliset säätelyreitit voidaan tunnistaa. Genomin rakenteen selvittämiseksi käytetään ATAC-seq -metodia, jonka avulla voidaan tunnistaa avoi-men kromatiinin alueita genomissa. Avoimen kromatiinin alueiden vertailussa myoomat osoittivat taipumusta ryhmittyä geneettisen alaryh-mänsä mukaan FH-, YEATS4- ja COL4A5/6- luokissa, toisin kuin MED12- ja HMGA2-luokkien myoomat. Kuusi avoimen kromatiinin aluetta havaittiin vähintään 19/25 myoomassa, mutta ei yhdessäkään myometriumissa. 21/25 myometriumissa tunnistettiin seitsemän avoimen kromatiinin aluetta, jotka havaittiin alle kymmenessä myoomassa. Gene Ontology -analyysissa todettiin muutoksia aineenvaihduntareittien säätelyssä FH-luokan myoomissa. Moni avoimen kromatiinin alueelta tunnistettu geeni on liitetty muihin kasvaintyyppeihin aiemmissa tutkimuksissa. Avoimen kromatiinin alueet myoomissa sijoittuvat onkogeeneihin, kun taas myometriumissa avoi-met alueet ovat lähellä tuumorisuppressorigeenejä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että nämä geenit vaikuttavat myös myoomien syntyyn. Jotta tunnistettujen geenien rooli myoomien synnyssä pystytään varmistamaan, tarvi-taan lisää tietoa esimerkiksi niiden aiheuttamista muutoksista geenien säätelyssä sekä geenien ja proteiinien ilme-nemisessä. Myös kromatiinin rakenteen tarkempi tutkimus on tarpeen myoomien syntymekanismien selvittämisen kannalta.
Subject: genetics
uterine leiomyoma
genome organization
ATAC-seq
Discipline: Genetics
perinnöllisyystiede
genetik
Full text embargoed until: 2021-06-25


Files in this item

Files Size Format View

Embargo on files ends: 2021-06-25

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record