Miniaturized Devices for Reaction Monitoring Using Online Mass Spectrometry and Developments Towards Reaction Control

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5675-4
Title: Miniaturized Devices for Reaction Monitoring Using Online Mass Spectrometry and Developments Towards Reaction Control
Author: Nilsson, Sofia
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology
Doctoral Programme in Drug Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-11-29
Belongs to series: Disserationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5675-4
http://hdl.handle.net/10138/306828
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Understanding the mechanism of chemical reactions brings possibilities to optimization of reaction conditions. Microreactors coupled online to mass spectrometric detection provide a system highly suitable for mechanistic studies, enabling sensitive, selective, and rapid detection. By combining the information obtained with this experimental system with theoretical density functional theory investigations of the potential energy surface of the system, detailed information about the mechanism of a reaction can be obtained. On the other hand, molecularly imprinted polymers are useful tools for facilitating selective synthesis. This is achieved by formation of cavities within the polymer matrix, which are able to stabilize the transition state of the desired reaction. In this thesis, three different miniaturized reactors fabricated with additive manufacturing were combined online with electrospray ionization mass spectrometry for monitoring chemical reactions (Studies I-IV). The different miniaturized reactors were found to be variably suitable for this task. Overall, three different reactions were studied using miniaturized reactors coupled to a mass spectrometer – an inverse electron-demand Diels-Alder, followed by a retro Diels-Alder reaction (Studies I and II), an oxidation of a heptafulvene into the corresponding tropone by meta-chloroperoxybenzoic acid (Study III), and an acetylation reaction yielding the antibiotic drug linezolid (Study IV). The online mass spectrometry results obtained for the heptafulvene oxidation reaction were furthermore used as a basis for density functional theory studies of said reaction (Study III). Nine reaction pathways were investigated. The key step of the mechanism with the lowest energy barrier for oxidation of the studied heptafulvene into its corresponding tropone was identified as a Criegee-like rearrangement, while the overall reaction follows a Hock-like mechanism. Furthermore, highly porous molecularly imprinted polymer systems, which in flow injection quartz crystal microbalance studies exhibited enantioselectivity for a proposed transition state analogue of a transamination reaction, were developed and assessed (Study V). The molecularly imprinted systems prepared with n-heptane as porogen, and polystyrene beads, which, when extracted out, formed pores in the polymers that were imprinted with a molecule having either a D or L conformation of a proposed transition state analogue of a transaminase reaction, showed a clear selectivity for the transition state analogue enantiomer that they were imprinted with in flow injection quartz crystal microbalance studies. Otherwise these systems exhibited similar selectivity for the other analytes screened. The results presented in this thesis demonstrate that online combination of additively manufactured miniaturized reactors and mass spectrometry provides a convenient system for monitoring reactions online. At the same time, the results highlight limitations of the system such as memory effects arising from rough surfaces of the miniaturized reactors in combination with (from a mass spectrometry viewpoint) high concentrations of reactants used. However, the results from the oxidation study show that combinations of several methods can aid in overcoming limitations that one single approach may present. Finally, the developed hyperporous molecularly imprinted systems for enantioselective transamination reaction are promising for introduction into miniaturized reactors in the future.Förståelse av mekanismen för hur kemiska reaktioner sker möjliggör optimering av reaktionsförhållandena. Mikroreaktorer kopplade online (direkt) till masspektrometrisk detektion erbjuder ett experimentellt system som är väl lämpat för mekanistiska studier då det möjliggör sensitiv, selektiv och snabb detektion. Genom att kombinera informationen som fås med hjälp av detta experimentella system med teoretiska täthetsfuktionalteoretiska studier av den potentiella energiytan för systemet ifråga, kan detaljerad information om en reaktions mekanism erhållas. Molekylärt imprintade polymerer är, å andra sidan, användbara verktyg för att främja selektiv kemisk syntes. Den ökade selektiviteten för en syntes fås genom att selektiva ”fickor”, som har egenskaper som kan stabilisera den önskade reaktionens övergångstillstånd, skapas i en polymermatris. I denna avhandling har tre miniatyriserade reaktorer, som tillverkats genom friformsframställning (3D printning), kombinerats online med masspektrometri för monitorering av kemiska reaktioner (Studie I-IV). De olika reaktorerna visade sig vara varierande lämpade för detta ändamål. Sammanlagt studerades tre reaktioner genom att koppla miniatyriserade reaktorer online till en masspektrometer – en inverst elektronbehovs-Diels-Alder, följd av en retro Diels-Alder reaktion (Studie I och II), en oxidering av en heptafulven till dess motsvarande tropon med hjälp av meta-kloroperoxybensoesyra (Studie III), och en acetyleringsreaktion för framställning av det antibiotiska läkemedlet linezolid (Studie IV). Masspektrometriresultaten för heptafulven-oxidationen användes som utgångspunkt för täthetsfuntionalteoristudier av reaktionens mekanism (Studie III). Nio reaktionsvägar undersöktes med denna metod. Nyckelsteget i mekanismen med lägst energibarriär för reaktionen fastställdes vara en Criegee-liknande omlagring, emedan den sammantagna mekanismen för oxidationen följer en Hock-liknande mekanism. Vidare utvecklades och utvärderades hyperporösa molekylärt imprintade polymersystem, som i kvartskristallmikrovågsexperiment uppvisade enantioselektivitet för en föreslagen övergångstillståndsanalog i en transaminasreaktion (Studie V). De molekylärt imprintade systemen som förberetts med n-heptan som porogen och innehöll polystyrenkulor, som då de extraheras ut ur polymermatrisen, lämnar porer i polymeren som visade en tydlig selektivitet för övergångstillståndsanalog-enantiomeren som den imprintats med. För andra analyter uppvisade dessa system liknande selektivitet. Resultaten som presenteras i denna avhandling visar att online-koppling av 3D printade miniatyriserade reaktorer till masspektrometri är ett användbart system för att följa kemiska reaktioner online. Samtidigt belyser resultaten att detta system har begränsningar, så som problem med minneseffekter av analyter i systemet, vilket uppkommer från reaktorernas ojämna ytor kombinerat med (från ett masspektrometriskt perspektiv) användning av höga koncentrationer av reaktanter. Dock visar resultaten från oxidationsstudien att kombinerande av flera olika metoder kan bidra till att kompensera för begränsningarna som en viss metod kan medföra. Slutligen så är de utvecklade hyperporösa molekylärt imprintade systemen för enantioselektiv transaminasreaktion lovande för framtida introducering i miniatyriserade reaktorer.
Subject: Pharmaceutical chemistry
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record