Genetic predisposition to acute kidney injury in critically ill adults

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5531-3
Title: Genetic predisposition to acute kidney injury in critically ill adults
Author: Vilander, Laura M.
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2019-12-13
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-5531-3
http://hdl.handle.net/10138/307007
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Objectives Acute kidney injury (AKI) is a complex syndrome that causes increased mortality and morbidity, especially in the critically ill. As clinical factors explain only part of the risk for AKI, individual susceptibility through genetic variation should be considered. The aims of this study were to systematically review the current literature for genetic predisposition to AKI, and to replicate previous findings in genes associating with apoptosis, iron metabolism, and inflammation in critically ill adults. Methods Study I was a systematic review about genetic predisposition to AKI risk and AKI-related outcomes. The review included 28 original studies. Studies II to IV included patients from the prospective, observational FINNAKI study that was conducted in 17 Finnish intensive care units in 2011 and 2012. Emergency admissions and elective admissions with an expected stay longer than 24h were included. Study II investigated the development of severe AKI and the association between variants in apoptosis-related genes: BCL2; SERPINA4; SERPINA5; and SIK3. Altogether 478 patients with septic shock were included. In Study III, the association between dinucleotide repeats in the intron of HMOX1 gene and the development of severe AKI was studied in 653 septic patients. In Study IV, the association between 27 candidate polymorphisms and the development of AKI was studied. The tested genetic variants were located within genes that have been previously linked with AKI. Results In Study I, the quality of the original studies was evaluated, but no meta-analysis was performed because of the heterogeneity of the studies. The studies gave no conclusive evidence. The majority of the variants were located within inflammatory genes and vasomotor-regulation-related genes with AKI development and AKI related outcomes. One investigation with a hypothesis-free study design was identified in Study I. In Study II,the association between variants in SERPINA4 and SERPINA5 and AKI was confirmed in an adjusted additive model. In Study III, in an additive genetic model, the short allele of the HMOX1 gene promoter repeat polymorphism was associated with increased odds for AKI. In Study IV, 27 genetic variants within inflammation-related genes were tested in association with AKI. None of the variants were significantly associated with AKI in any of the analyses. Main conclusions The systemic review conducted provides no conclusive evidence about the genetic predisposition to AKI. The reviewed studies were of inadequate quality and heterogeneous. In the phenotype of AKI with septic shock, the apoptosis-related genes are inflicted in AKI pathophysiology. Moreover, in critically ill patients with sepsis the repeat polymorphism in the HMOX1 gene promoter sequence had the opposite risk allele for the development of severe AKI than previously found in cardiac-surgery patients. In conclusion, the majority of the previously suggested candidate gene variants tested in association with development of AKI were not confirmed in this large multicenter prospective study in critically ill patients.Akuutti munuaisvaurio (acute kidney injury, AKI) on oireyhtymä, jossa munuaisten toiminta äkillisesti heikkenee, mistä seuraa elimistössä syntyvien kuona-aineiden poistumisen väheneminen, sekä neste- ja happo-emäs –tasapainon häiriintyminen. AKI aiheuttaa merkittävän kuolleisuuden lisääntymisen kriittisesti sairailla tehohoitopotilailla. Oireyhtymän yksityiskohtaista syntymekanismia ei ole kuitenkaan selvitetty, ja tunnetut riskitekijät, kuten ikä, diabetes ja munuaisten toimintaan vaikuttavat lääkehoidot eivät täysin selitä yksilön riskiä sairastua AKI:in. Yksilölliset muutokset ihmisen perimässä tarjoavat houkuttelevan lähestymismallin tutkittaessa AKI:n ennustetekijöitä. Tutkimuksen tavoite oli selvittää AKI:n perinnöllistä alttiutta suomalaisilla tehohoitopotilailla. Hypoteesimme on, että perimän monimuotoisuus selittää osaltaan aikuisen kriittisesti sairaan potilaan riskiä kehittää AKI ja taudin mahdollista etenemistä vaikeaan tautimuotoon. Lisäksi epäilemme, että erityisesti elimistön yleistynyttä tulehdusta, sepsistä, sairastavilla tehopotilailla on perinnöllinen alttius kehittää AKI. Jos riskin lisäystä selittävät ja näin ollen AKI:lle altistavat perimän muunnelmat voidaan tunnistaa, on mahdollista, että AKI:n syntymekanismin ymmärrys lisääntyy ja potilaille voitaisiin tulevaisuudessa tarjota parempaa ja yksilöllistä hoitoa liittyen täsmällisempään riskin arviointiin. Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa löysimme 28 tutkimusta julkaistuina aikavälillä 2000-3/2015, jotka raportoivat perinnöllisestä alttiudesta sairastua AKI:in ja/tai perimän vaikutuksesta AKI:n vaikeusasteeseen. Käytimme päivittämäämme aikaisemmin julkaistua pisteytysmenetelmää kuvaamaan tutkimusten laatua. Tutkimukset olivat laadultaan keskinkertaisia, keskenään erilaisia käsitteiden ja päätetapahtumien määrittelyssä, ja tutkimustulosten toistaminen oli harvinaista ja tuotti moniselitteisiä tuloksia. Lisäksi tutkimukset olivat osoitusvoimaltaan heikkoja. Omassa aineistossamme huomasimme, että septisessä sokissa olevilla potilailla muunnelmat apoptoosiin, eli ohjelmoituun solukuolemaan, liittyvissä geeneissä SERPINA4 ja SERPINA5 suojasivat AKI:n kehittymiseltä. Kyseiset geenit liittyvät kallistatiinin ja aktivoidun proteiini C:n ilmenemiseen; nämä proteiinit taas on yhdistetty myös tulehdusreaktioon ja elinvaurion kehittymiseen. Tutkimuksessa toistimme aikaisemman löydöksen, joka ilmeni ensimmäisen kerran Frankin ja kumppanien genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa. Heidän työssään, niinikään septisessä sokissa olevilla potilailla, osoitettiin kyseisten muunnelmien olevan suojaavia suhteessa AKI:in. Huomasimme myös, että septisillä potilailla raudan aineenvaihduntaan liittyvän HMOX1 geenin toistojaksojen muunnelma altistaa AKI:lle kun toistojaksoja on vain vähän. Tämä löydös on päinvastainen Leafin ja kumppaneiden esittämään löydökseen nähden, toki heidän tutkimusjoukkonsa olivat sydänleikatut potilaat. Lisäksi huomasimme, että useat tulehdukseen liittyvien geenien muunnelmat eivät meidän aineistossamme liity AKI:n riskiin, vaikka aiemmat tutkimukset näin esittävät. Vaikka tarkkaa syntymekanismia AKI:n takana ei tunneta, voidaan työmme tulosten perusteella tehdä oletus, että akuutin munuaisvaurion kehittymiseen saattaa liittyä apoptoosi ja raudan aineenvaihdunnan säätely. Varsin monet yritykset AKI-geenin löytämiseksi ovat epäonnistuneet. Geneettisiä assosiaatiotutkimuksia on tehty monenlaisissa kliinisissä tilanteissa, sekä monenlaisilla päätemuuttujilla, ja voimmekin päätellä, että AKI on ilmiasuiltaan ja altisteiltaan moninainen oireyhtymä.
Subject: Lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Vilander.pdf 2.909Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record