Aspects of HLA in hematological stem cell transplantation

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-5457-51-3
Title: Aspects of HLA in hematological stem cell transplantation
Author: Linjama, Tiina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Finnish Red Cross Blood Service
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-05-15
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-5457-51-3
http://hdl.handle.net/10138/314110
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Hematological stem cell transplantation (HSCT) is a widely used treatment for several life-threatening diseases, such as hematologic malignancies, and severe immunodeficiencies. HSCT can be either autologous (the patient’s own hematological stem cells are collected and later returned) or allogeneic (transplanted stem cells are collected from another individual). Since the description of the Human Leukocyte Antigen (HLA) system in the late 1950’s, it has become evident that for a successful allogeneic HSCT, a sufficient level of HLA matching between the patient and the stem cell donor must exist. A HSCT for an individual patient includes numerous steps, and HLA laboratories as well as stem cell donor registries play an important role in many of these. This thesis aims to answer HLA related questions that have arisen from the everyday work of an HLA laboratory and stem cell registry. HLA typing by the current DNA based methodologies in an accredited experienced HLA laboratory is usually a straightforward process. However, as acute leukemias are a frequent indication for HSCT, HLA typing is often performed from samples containing a large proportion of leukemic cells, which are sometimes known to carry loss of heterozygosity (LOH) of the HLA complex. LOH may cause a falsely homozygous typing result for one or several of the HLA genes in the same haplotype. We described the HLA typing history of five patients with LOH, and compared different HLA typing methods to assess their abilities to detect both HLA haplotypes of LOH patients. We further performed a retrospective typing of an independent study set of hematologic patients with at least two adjacent homozygous HLA loci, but no erroneously reported homozygous results were detected. To assess the utility of maintaining a Finnish unrelated donor stem cell registry, and to facilitate the predictability of Finnish low resolution typed registry donors’ matching grade for individual patients, we calculated the Finnish low and high resolution HLA haplotype frequencies. This was performed by using the HLA typing results or Finnish Stem Cell Registry (FSCR) members. The acquired frequencies were compared to the similarly calculated frequencies of Germans, Swedes and Russians. The results show that 25 % of Finns carry HLA haplotypes that are heavily enriched in the Finnish population and rare among other Europeans. Finnish patients carrying these haplotypes are more likely to receive domestic or mismatched stem cell transplants. The results indicate that there is a special value in maintaining a Finnish Stem Cell Registry, regardless the high numbers of members in the much larger European registries. HLA-DPB1 genes were long considered unimportant in the allogeneic HSCT context, but it was since shown that either DPB1 matching or at least avoidance of certain mismatches is beneficial. Finnish extended 6 locus HLA haplotypes were calculated using the DPB1 typed FSCR donors as the study population. The DPB1 associations of different 5-locus HLA haplotypes were widely divergent. The associations seem to be at least partly specific for Finland, as the retrospectively studied transplant pairs were significantly more often DPB1 matched if the donor had been domestic. International donor searches for patients carrying different combinations of 5-locus HLA-haplotypes resulted in diverse proportions of DPB1 matched donors, showing that non-random DPB1 associations are likely to exist in other populations as well. The results indicate that population specific extended HLA haplotypes can be assessed and might be used in predicting the probability of undesirable DPB1 mismatches in registry donor searches. In the first weeks post-HSCT all patients, even those with optimally matched transplants, undergo a period of severe cytopenias, and require platelet transfusion support. Patients with pre-formed HLA-antibodies are often refractory to standard platelet products, and need platelets that are collected from specifically HLA selected blood donors. There are several different donor selection methods, and no consensus as to which of the methods is best as to the platelet increments, let alone the clinical efficacy. We retrospectively analyzed the impact of the patient’s donor specific HLA antibody levels on the platelet transfusion increments in a group of Finnish platelet transfusion refractory patients. Donor specific antibody levels higher than 1000 MFI (Mean fluorescence intensity) were shown to be an independent risk factor for inferior transfusion responses, whereas a limited number of structural differences between the patient’s and donor’s HLA antigens was not a sufficient predictor of HLA antibody levels.Veren kantasolujen siirtoa käytetään hoitomuotona useissa henkeä uhkaavissa verisairauksissa, kuten leukemioissa ja vaikeissa synnynnäisissä immuunipuutoksissa. Terveeltä kantasolujen luovuttajalta potilaalle tehtävänä se on monivaiheinen vaativa prosessi, josta vastaavia kantasolusiirtokeskuksia on esimerkiksi Suomessa vain Helsingin ja Turun yliopistollisissa sairaaloissa. Luovuttajana toimii yleensä joko vapaaehtoinen rekisteriluovuttaja tai potilaan lähisukulainen. Riittävän hyvä kudossopeutuvuus potilaan ja kantasoluluovuttajan välillä on välttämätön edellytys veren kantasolujen siirron onnistumiselle. Kudossopeutuvuuden tasoa arvioidaan käytännössä tutkimalla joukko potilaan ja kantasoluluovuttajan HLA-geenejä, ja vertaamalla niitä toisiinsa. Klassisista HLA-geeneistä tunnetaan satoja, osasta jopa tuhansia erilaisia geenimuotoja eli alleeleita. Tämän tekee HLA-geenien tutkimisesta ja sopivan kantasoluluovuttajan löytämisestä haasteellista. Väitöskirjan osatyöt pyrkivät vastaamaan HLA-laboratoriossa esiin nousseisiin, kantasolusiirtoprosessiin liittyviin kysymyksiin. Osatöistä ensimmäinen kuvasi leukemiapotilaiden HLA-tyypityksessä esiintyviä, leukemiasta johtuvia ongelmia, ja tutki niiden yleisyyttä. Työssä selvitettiin myös HLA-tyypityksessä käytettävien menetelmien herkkyyttä näille ongelmille. Kaksi osatöistä tutki suomalaisen väestön HLA-perimään liittyviä erityispiirteitä. Suomalainen HLA-geenistö osoittautui Ruotsia, Saksaa ja Venäjää homogeenisemmaksi. Lisäksi havaittiin lukuisia Suomessa yleisiä HLA-alleeliyhdistelmiä, jotka ovat erittäin harvinaisia muilla eurooppalaisilla. Suomalaiset rekisteriluovuttajat, jotka ovat perineet tällaisen Suomeen rikastuneen HLA-tyypin, näyttävät muita todennäköisemmin päätyvän luovuttamaan kantasolujaan. Lisäksi havaittiin, että suomalaiset rekisteriluovuttajat ovat ulkomaalaisia useammin kaikkien tutkittujen HLA-alleelien suhteen yhteensopivia suomalaisten potilaiden kanssa. Veren kantasolujen siirtoa odottavat ja siirron juuri saaneet potilaat tarvitsevat säännöllisesti myös verivalmisteita. Kun potilas on hankalasti HLA-immunisoitunut, myös verihiutaleluovuttajat valitaan HLA-tyypin mukaisesti. Neljännessä osatyössä selvitettiin HLA-tyypitettyjen verihiutaleluovuttajien valintakriteereitä.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ASPECTSO.pdf 1.123Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record