Role of LKB1 in stem cell fate determination and tumorigenesis

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6276-2
Title: Role of LKB1 in stem cell fate determination and tumorigenesis
Author: Gao, Yajing
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences
Doctoral Programme in Integrative Life Science
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020-06-18
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-6276-2
http://hdl.handle.net/10138/315797
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The tumor suppressor kinase, LKB1 (encoded by STK11), plays important functions in regulating diverse cell processes, including cell growth, metabolism, and polarity. As a bioenergetic sensor, LKB1 is required for metabolic balancing and maintenance of stem cell homeostasis in the haematopoietic system (Gurumurthy et al. 2010; Gan et al. 2010; Nakada, Saunders, and Morrison 2010) and in muscle (Shan et al. 2014). Intestinal stem cells (ISCs) are regulated by various cues from their niche-derived paracrine signals such as NOTCH and WNT (Clevers and Batlle 2013), and metabolic status (Rodríguez-Colman et al. 2017; Schell et al. 2017). Study I of this thesis aimed to investigate whether the metabolic regulator, LKB1, has a role in actively cycling ISCs, and identified it as a critical factor for maintaining ISC homeostasis. Mechanistically, LKB1 represses the transcription of the secretory lineage gatekeeper, Atoh1, via pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) in ISCs and restricts ISC differentiation towards secretory cell lineages. These findings define LKB1 as an essential regulator of ISCs, and provide a connection between metabolism and fate determination of ISCs. Germline mutations inactivating LKB1 lead to gastrointestinal tumorigenesis in Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) patients (Ylikorkala et al. 1999) and mouse models (Rossi et al. 2002; Bardeesy et al. 2002). However, little is known about the cell types and signaling pathways that underlie tumor formation, not much has been learnt about the progression of PJS polyposis neither. The upregulation of Cyclooxygenase-2 (COX-2) is a feature of PJS polyposis (Rossi et al. 2002; H. Takeda et al. 2004), and COX-2 inhibition reduces polyp growth in Lkb1+/− mice modelling PJS polyposis (Udd et al. 2004). Study II of this thesis evaluated the effect of the mutagenic carcinogen, N-methylnitrosourea (MNU), on gastrointestinal tumorigenesis in Lkb1+/− mice and concluded that MNU aggravates Peutz-Jeghers polyposis independently of COX-2. Study III of this thesis demonstrated that the loss of Lkb1 in mesenchymal progenitor or stromal fibroblasts leads to the clonal expansion of stromal cells and to the induction of an inflammatory program involving the IL-11–JAK/STAT3 pathway, which is critical for tumorigenesis. The findings from Studies II and III provide further understanding of the function of LKB1 in Peutz-Jeghers tumorigenesis, and suggest potential therapeutic avenues for related tumor diseases.Tuumorinsuppressorikinaasi LKB1 (STK11) säätelee useita erilaisia ​​soluprosesseja, kuten solujen jakautumista, aineenvaihduntaa ja polaarisuutta. LKB1 ylläpitää homeostaasia ja metabolista tasapainoa veren kantasoluissa (Gurumurthy ym. 2010; Gan ym. 2010; Nakada, Saunders ja Morrison 2010) sekä lihaksissa (Shan ym. 2014). Suolen kantasolujen homeostaasia säätelevät erilaiset kantasolujen mikroympäristön solujen lähettämät parakriinisignaalit, kuten NOTCH ja WNT -ligandit (Clevers ja Batlle 2013). Tämä lisäksi suolen kantasolujen toimintaa säätelee myös solun metabolinen tila (Rodríguez-Colman ym. 2017; Schell ym. 2017). Tämän väitöskirjatyön ensimmäisen osatyössä osoitettiin, että LKB1 ylläpitää suolen kantasoluja estämällä transkriptiofaktori Atoh1:n ilmentymistä pyruvaattidehydrogenaasikinaasi 4: n välityksellä kantasoluissa, ja rajoittaa täten suolen epiteelisolujen erilaistumista erityssoluiksi. Nämä löydokset osoittavat, että LKB1 ylläpitää solun metabolista tasapainoa ja sitä kautta säätelee suolen kantasolujen toimintaa. Ituratamutaatiot LKB1:ssa aiheuttavat perinnöllistä Peutz-Jeghersin syndroomaa (PJS), jossa potilaille kehittyy mahasuolikanavan kasvaimia. Tuumorigeneesiä aiheuttavat solutyypit ja mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia. Cyclooxygenase-2 (COX-2) -entsyymin aktivaatio on yleistä PJS polypoosissa (Rossi et al. 2002; H. Takeda et al. 2004), ja COX-2 inhibitio vähentää tuumorigeneesiä Lkb1+/− -hiirissä, jotka toimivat PJS:n hiirimallina (Udd et al. 2004). Tämän tutkimuksen toisessa osatyössä tutkittiin mutageenisen syöpää aiheuttavan N-metyylnitrosourean (MNU) vaikutusta maha-suolikanavan tuumorigeneesiin Lkb1+/− -hiirissä. Työssä osoitettiin, että MNU pahentaa PJS-polypoosia COX-2:sta riippumatta. Kolmannessa osatyössä osoitettiin, että Lkb1:n poisto mesenkyymin esiastesoluissa tai fibroblasteissa johtaa stroomasolujen klonaaliseen laajentumiseen ja tulehdusvasteeseen, joka aktivoi tuumorigeneesille kriittisen IL-11 – JAK/STAT3-signaalireitin. Osatöistä II ja III saadut tulokset lisäävät tietoa LKB1:n toiminnasta PJS-tuumorigeneesissä, ja avaavat uusia näkökulmia PJS-tuumorigeneesin hoidon kehittämiseen.
Subject: genetics
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
RoleofLK.pdf 883.2Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record