Dynamics of the disease process leading to type 1 diabetes in children with HLA-conferred disease susceptibility

Abstract

Type 1 diabetes (T1D) is an immune-mediated endocrine disorder driven by progressive destruction of pancreatic insulin-producing beta cells. A presymptomatic period of highly variable duration precedes the onset of clinical T1D, during which autoantibodies to multiple beta-cell antigens are detected in the circulation. Thus far, the factors decisive for individual disease risk and the timing of disease onset have remained obscure. This thesis aimed at improving the early prediction of T1D by characterizing the genetic, immunological, and demographic factors associated with the progression rate to T1D and by describing the islet autoantibody dynamics during the first 15 years in human leukocyte antigen (HLA) -predisposed children.

Newborn infants participating in the Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) study were screened for HLA genotypes predisposing to T1D from cord blood. Eligible infants were invited to clinical follow-up, including assessment of islet cell antibodies (ICA) and autoantibodies to insulin (IAA), glutamic acid decarboxylase (GADA), islet antigen-2 (IA-2A), and zinc transporter 8 (ZnT8A) as markers of islet autoimmunity. Multiple non-HLA single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were analyzed for potential associations with the progression rate.

In young children, IAA and ZnT8A emerged commonly as the first autoantibodies, but at preschool age, IA-2A- and especially GADA-initiated autoimmunity became common. Loss of IAA positivity indicated delayed progression from seroconversion to diagnosis compared with stable IAA positivity.

Rapid progressors to T1D were characterized by positivity for multiple (≥2) autoantibodies, high autoantibody titers, especially ICA, IAA, and IA-2A at seroconversion, and the homozygous FUT2 secretor genotype and the high-risk HLA-DQB1*02/*03:02 genotype. Rapid progression occurred in both young (age <5 years) and prepubertal children (age >7 years). Depending on age, the immunological characteristics of rapid progressors were diverse.

Slow progressors were distinguished from other progressors by immunological characteristics present at seroconversion, but no factors were explicitly predictive of slow progression. Season of birth differed between slow and other progressors. No differences emerged in the non-HLA SNP distributions between slow and other progressors.

This study demonstrated that rapid progressors differ from slower progressors by factors present at seroconversion. The primary islet autoantibody is characteristic of age, suggesting that age and the stage of immunological maturation contribute substantially to the disease process. Triggers of aggressive islet autoimmunity may be heterogeneous. The labile state of islet autoantibodies affects the risk for T1D. The findings in this thesis improve the estimation of preclinical diabetes risk and the timing of disease onset, providing a clinically valuable framework for individualizing the efforts to delay or prevent T1D.

Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jossa elimistön puolustusjärjestelmä hyökkää haiman insuliinia tuottavia beetasoluja kohtaan. Suomessa tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on korkein maailmassa. Taudin puhkeamista edeltää vaihtelevanpituinen oireeton jakso, jonka aikana verenkiertoon ilmaantuu autovasta-aineita beetasolurakenteita kohtaan. Korkeassa sairastumisriskissä olevat lapset voidaan jo tunnistaa HLA-riskigenotyyppien ja autovasta-aineiden perusteella, mutta yksilölliseen riskiin ja sairastumisen ajankohtaan vaikuttavat tekijät tunnetaan vain osin. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tunnistaa sairastumisnopeuteen liittyviä geneettisiä, immunologisia ja demografisia tekijöitä ja tutkia, miten autovasta-aineiden ilmaantuminen ja häviäminen ensimmäisten 15 ikävuoden aikana vaikuttavat sairastumisriskiin.

Tutkimuksessa seurattiin autovasta-aineiden ilmaantumista suomalaisille lapsille, joilla on HLA-geenien määräämä alttius tyypin 1 diabetekselle. Tutkittavat autovasta-aineet olivat saarekesoluvasta-aineet (ICA), insuliiniautovasta-aineet (IAA), GAD-vasta-aineet (GADA), IA-2 -vasta-aineet (IA-2A) ja sinkkitransportteri 8 -autovasta-aineet (ZnT8A). Tutkimme myös HLA-alueen ulkopuolisten geenien polymorfismien yhteyttä sairastumisnopeuteen.

Ensimmäisenä ilmaantuva autovasta-aine oli tyypillisesti erilainen eri iässä. Alle 2-vuotiailla lapsilla IAA tai ZnT8A ilmaantuivat yleisimmin ensimmäisenä autovasta-aineena, kun leikki-iässä IA-2A- ja GADA-alkuinen tautimuoto yleistyivät. ICA-positiivisuuden ilmaantuminen kiihtyi kohti murrosikää, mutta esiintyessään ilman muita autovasta-aineita ICA ei liittynyt sairastumisriskiin. IAA-positiivisuuden häviäminen oli yleistä (49.3%) ja yhteydessä hitaampaan sairastumiseen.

Nopeaan sairastumiseen viittaavia piirteitä ensimmäisen autovasta-aineen ilmaantuessa olivat nuori ikä, positiivisuus usealle autovasta-aineelle, korkean riskin HLA-genotyyppi ja korkeat autovasta-ainetasot, erityisesti ICA-, IAA- ja IA-2A -tasot. FUT2-geenin polymorfismi oli yhteydessä nopeaan sairastumiseen. Nopeaa sairastumista havaittiin paitsi nuorilla alle 5-vuotiailla lapsilla, myös toisessa ikähuipussa esimurrosikäisillä lapsilla. Eri iässä nopeiden sairastujien immunologiset piirteet vaihtelivat.

Hitaasti sairastuvien lasten immunologisissa piirteissä todettiin eroja verrattuna muihin sairastujiin, mutta yksiselitteisiä hitaaseen sairastumiseen liittyviä tekijöitä ei voitu osoittaa. Syntymäkuukausi oli yhteydessä sairastumisnopeuteen. Tutkituilla HLA-alueen ulkopuolisten geenien polymorfismeilla ei havaittu yhteyttä hitaaseen sairastumiseen.

Johtopäätökset: Ensimmäisten autovasta-aineiden ilmaantuessa tyypin 1 diabetekselle perinnöllisesti alttiilla lapsilla voidaan osoittaa piirteitä, jotka ennakoivat sairastumisen ajankohtaa. Geneettisten ja etiologisten tekijöiden ohella lapsen ikä ja immunologinen kehitysvaihe vaikuttavat beetasoluihin kohdistuvaan autoimmuunivasteeseen. Autovasta-aineiden, erityisesti insuliiniautovasta-aineiden, häviäminen vaikuttaa sairastumisriskiin. Ympäristötekijöillä voi olla merkittävä rooli taudin etenemisnopeuden määräytymisessä. Löydökset tuovat arvokasta lisätietoa tautiprosessin heterogeenisyydestä ja ovat hyödyksi suunniteltaessa yksilöllisiä keinoja tyypin 1 diabeteksen ehkäisemiseksi tai viivästyttämiseksi.