A new approach to prepare amorphous solid dispersions of indomethacin and PVPVA : spray drying from aqueous phase

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202012225478
Title: A new approach to prepare amorphous solid dispersions of indomethacin and PVPVA : spray drying from aqueous phase
Alternative title: Uusi lähestymistapa indometasiinin ja PVPVA:n amorfisten kiinteiden dispersioiden valmistamiseen : sumukuivaaminen vesipohjaisesta liuoksesta
Author: Kainulainen, Saila
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2020
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi:hulib-202012225478
http://hdl.handle.net/10138/323617
Thesis level: master's thesis
Degree program: Proviisorin koulutusohjelma
Master's Programme in Pharmacy
Utbildningsprogrammet för provisorexamen
Specialisation: Farmasian teknologia
Pharmaceutical technology
Farmaceutisk teknologi 
Abstract: The solubility of a poorly water-soluble drug can be improved by converting the crystalline drug into an amorphous form. However, the amorphous form is metastable due to the higher energy state and recrystallization may occur during storage and dissolution. The amorphous form can be stabilized by forming an amorphous solid dispersion (ASD), where the drug molecules are dispersed to the solid medium, e.g. hydrophilic polymer. One preparation method for amorphous solid dispersions is spray drying, where a solution containing a drug and polymer is converted into small droplets in a drying chamber, in which the solvent evaporates in a hot gas stream and solid particles are formed. The aim of this study was to investigate whether an ASD of a poorly water-soluble drug can be prepared by spray drying using 20:80 (V/V) ethanol-water mixture as a solvent in a feed solution. Indomethacin (γ-polymorph) was used as a model drug and polyvinylpyrrolidone vinyl acetate (PVPVA) as a polymer. The aim was to find a suitable formulation where the drug is in the amorphous form after spray drying and remains in the amorphous form during storage. The ratios of the drug to polymer in the spray-dried formulations were 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 1:12 and 1:16. The study also examined whether a change in one process parameter, pump feed rate, affects the amorphous nature and stability of the resulting spray-dried solid dispersions. Two different pump feed rates, a higher 30% and a lower 15%, were used in the study. X-ray powder diffraction (XRPD) was used to characterize the solid-state of the spray-dried formulations. XRPD measurements were performed immediately after spray drying and on selected time points during storage. Formulations 1:10 at 30% feed rate, 1:12 at both feed rates and 1:16 at 30% feed rate were amorphous after spray drying. In 1:12 (30%) and 1:16 (30%) formulations indomethacin remained in amorphous form over the study periods (22 and 56 days, respectively). In other formulations, indomethacin was found to be in crystalline α-form immediately after spray drying or recrystallization to the α-form occurred during storage. The interaction between indomethacin and PVPVA was studied by surface plasmon resonance spectroscopy (SPR). The aim of the SPR measurements was to understand the interaction between these substances in the feed solution used in spray drying. PVPVA solutions of various concentrations (1%, 0.5%, 0.1% and 0.01%) were injected to the surface of the gold sensor coated with crystalline γ-indomethacin, and the changes in the SPR signal responses were monitored during the interaction. The same measurements were also performed on a pure gold sensor without indomethacin. An interaction between indomethacin and PVPVA can be observed, and based on the measurements, a polymer layer with a thickness of about 1 nm was formed on the surface of the indomethacin sensor regardless of the concentration of the polymer solution. Thus, even a small amount of polymer in solution is sufficient to cover the indomethacin crystals. This may also occur in the feed solution during spray drying, but further studies with SPR are still needed, especially with amorphous indomethacin. This study showed that an ASD of indomethacin and PVPVA can be successfully prepared by spray drying using an aqueous feed solution. Spray-dried 1:12 and 1:16 formulations at a higher pump feed rate were found to be stable enough for further studies. If the spray-dried material is further formulated into a pharmaceutical product, indomethacin must remain in amorphous form throughout the shelf-life of the product to maintain the improved solubility.Niukkaliukoisen lääkeaineen vesiliukoisuutta voidaan parantaa muuttamalla kiteinen lääkeaine amorfiseen muotoon. Amorfinen muoto on kuitenkin epästabiili korkeamman energiatilan vuoksi, jolloin lääkeaine pyrkii uudelleenkiteytymään. Uudelleenkiteytymistä voidaan hidastaa muodostamalla lääkeaineesta ja polymeeristä amorfinen kiinteä dispersio, jossa lääkeainemolekyylit ovat dispergoituneena polymeerimatriksiin. Yksi tapa valmistaa amorfisia kiinteitä dispersioita on sumukuivaaminen, jossa lääkeaineen ja polymeerin sisältävä liuos muutetaan pieniksi pisaroiksi kuumaan kaasuvirtaan, jolloin liuotin haihtuu ja muodostuu kiinteitä partikkeleita. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia, voidaanko sumukuivaamalla valmistaa amorfinen kiinteä dispersio niukkaliukoisesta lääkeaineesta käyttämällä syöttöliuoksessa liuottimena 20:80 (V/V) etanoli-vesiseosta. Lääkeaineena käytettiin indometasiinia (γ-polymorfi) ja polymeerinä polyvinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaattia (PVPVA). Tarkoituksena oli tutkia, millaisessa suhteessa lääkeainetta ja polymeeriä tulee käyttää, jotta lääkeaine on amorfisessa muodossa sumukuivauksen jälkeen, ja että indometasiini pysyy amorfisena myös säilytyksen aikana. Sumukuivattavissa formulaatioissa lääkeaineen ja polymeerin väliset suhteet olivat 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 1:12 ja 1:16. Tutkimuksessa selvitettiin myös yhden sumukuivauksen prosessiparametrin, pumpun syöttönopeuden, muutoksen vaikutusta syntyvien dispersioiden amorfisuuteen sekä stabiilisuuteen. Sumukuivauksessa käytettiin hitaampaa (15 %) ja nopeampaa (30 %) pumpun syöttönopeutta. Sumukuivattujen formulaatioiden kiinteän tilan karakterisoinnissa käytettiin jauheröntgendiffraktiota (X-ray powder diffraction, XRPD). XRPD analyysit suoritettiin heti sumukuivauksen jälkeen ja valittuina päivinä säilytyksen aikana. Välittömästi sumukuivauksen jälkeen kiteisen indometasiinin piikkejä ei havaittu formulaatioiden 1:16 (30 %), 1:12 (30 % ja 15 %) ja 1:10 (30 %) diffraktogrammeissa, joten näissä formulaatioissa indometasiini oli amorfisessa muodossa. Kuitenkin vain 1:12 (30 %) ja 1:16 (30 %) formulaatioissa indometasiini pysyi amorfisena koko säilyvyystutkimuksen ajan (22 päivää 1:12 ja 56 päivää 1:16). Muissa formulaatioissa indometasiinin havaittiin olevan kiteisessä α-muodossa joko heti sumukuivauksen jälkeen tai uudelleenkiteytymisen tapahtuvan α-muotoon säilytyksen aikana. Pintaplasmoniresonanssilla (Surface Plasmon Resonance, SPR) tutkittiin indometasiinin ja PVPVA:n välistä vuorovaikutusta. Menetelmällä haluttiin selvittää, kuinka indometasiini ja PVPVA vuorovaikuttavat sumukuivauksessa käytetyssä syöttöliuoksessa. Kiteisellä indometasiinilla päällystettyjen kultasensoreiden pinnalle syötettiin eri vahvuisia PVPVA-liuoksia (1 %; 0,5 %; 0,1 % ja 0,01 %) ja vuorovaikutuksen aikasia muutoksia SPR-signaalissa seurattiin. Puhtaalle kultasensorille ilman indometasiinia suoritettiin samat mittaukset. SPR-mittauksissa voitiin havaita indometasiinin ja PVPVA:n välinen vuorovaikutus, ja että indometasiinikiteiden pinnalle muodostuu polymeerikerros, jonka paksuus on noin 1 nm riippumatta polymeeriliuoksen konsentraatiosta. Näin ollen, jo pieni määrä polymeeria liuoksessa riittää peittämään indometasiinikiteet. Näin saattaa tapahtua myös syöttöliuoksessa sumukuivauksen aikana, mutta lisätutkimuksia SPR:llä etenkin amorfisen indometasiinin kanssa vielä tarvitaan. Tutkimuksessa osoitettiin, että amorfinen kiinteä dispersio indometasiinista ja PVPVA:sta voidaan valmistaa sumukuivaamalla käyttäen vesipohjaista syöttöliuosta. Formulaatioista ainoastaan 1:12 ja 1:16 formulaatiot korkeammalla pumpun syöttönopeudella sumukuivattuina todettiin kuitenkin riittävän stabiileiksi jatkotutkimuksia varten. Mikäli sumukuivattua materiaalia jatkoformuloidaan lääkevalmisteeksi, indometasiinin on pysyttävä amorfisessa muodossa koko valmisteen elinkaaren ajan, jotta saavutettu parempi liukoisuus säilyy.
Subject: amorphous solid dispersion
spray drying
indomethacin
PVPVA
x-ray powder diffraction
surface plasmon resonance


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Kainulainen_Saila_ProGradu_2020.pdf 8.181Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record