Allergic skin diseases : studies on mechanisms in experimental atopic dermatitis and allergic contact dermatitis

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-93-0340-3
Title: Allergic skin diseases : studies on mechanisms in experimental atopic dermatitis and allergic contact dermatitis
Author: Lehtimäki, Sari
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Ihotautien, allergologian ja sukupuolitautien klinikka
Finnish Institute of Occupational Health, Unit of Immunotoxicology
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2012-05-18
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-93-0340-3
http://hdl.handle.net/10138/32791
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Atopic dermatitis (AD) is an allergic skin disease, characterized by relapsing eczema, dry skin and chronic skin inflammation. A large proportion of AD patients develop other allergies or asthma later in life. Allergic contact dermatitis (ACD) in turn, is one of the leading occupational diseases worldwide. Therefore, allergic skin diseases not only impair the quality of life of patients but also cause a great economical burden for the society. This thesis investigates some of the mechanisms behind allergic skin diseases. In an AD-model, an AD-like skin inflammation was induced by mechanical skin injury and epicutaneous sensitization. This induced a Th2 cytokine dominated inflammatory response at the site of allergen exposure, and elevation of allergy-related IgE antibody levels in the serum. The effects of skin colonizing bacteria Staphylococcus aureus derived enterotoxin B (SEB) were evaluated on the inflammatory response in AD-model. SEB application significantly exacerbated the allergen induced inflammatory response in the skin, increasing cellular infiltration, enhancing Th2 cytokine production and provoking Th1 cytokine production. Furthermore, SEB induced the production of SEB-specific IgE antibodies and enhanced the production of allergen-specific IgE antibodies. These results demonstrate that bacterial skin colonization may both augment the inflammatory response in AD patients and play a role in the chronification of the disease. Although regulatory T cells (Treg) are known to prevent allergic responses, their role in AD is still not clear. We utilized DEREG mice, in which the Foxp3+ Treg cells can be transiently depleted, to study the role of Foxp3+ Treg cells in the AD-like skin inflammation. The epidermal barrier in AD patients is often damaged by scratching or genetic defect. We observed that in the absence of Foxp3+ Treg cells, the skin injury alone induced a stronger inflammation compared with WT. The addition of allergen further enhanced the inflammatory response and especially increased the production of Th2 cytokines, suggesting that Foxp3+ cells are also essential in controlling the allergic responses in the skin. In addition, when allergen was administered into the lungs at a time point when the Treg compartment had been restored, augmented inflammatory response was observed in the lungs, indicating, that impaired Foxp3+ Treg function during skin sensitization may modulate the possible asthma responses developing later on. In the ACD-model, the skin inflammation was induced by epicutaneous application of oxazolone in two phases: sensitization, when memory cells against the hapten were generated and elicitation, when the same hapten was applied on the skin, resulting in a clinically observed inflammatory response. The role of Foxp3+ Treg cells was studied in these two phases and also in the clearance of the inflammation. The absence of Foxp3+ Treg cells in the sensitization phase dramatically exacerbated the skin inflammation, whereas the absence in the elicitation phase had no effect on the inflammatory response during the first 24 hours post challenge. Instead, both depletions severely impaired the resolution of the inflammation, most likely due to the impaired ability of restored Foxp3+ Treg cells to accumulate in the skin. These results reveal that Foxp3+ Treg cells are crucial during the sensitization phase in the LNs and during the resolution phase in the skin. CCR4 is a chemokine receptor which together with chemokine receptor CCR10 is involved in lymphocyte trafficking into the skin. Surprisingly, the ACD response in CCR4 knock-out mice was exacerbated as compared with WT. When the inflammatory response was followed at different time points after sensitization and challenge, increased proliferation of CD4+ cells was observed in CCR4-/- mice, indicating that CCR4 is somehow involved in the regulation of CD4+ cells during ACD responses.Atooppinen ihottuma on krooninen allerginen ihosairaus jota sairastaville saattaa kehittyä myöhemmin myös muita allergioita ja astmaa. Allerginen kosketusihottuma puolestaan on yksi merkittävimmistä ammattitaudeista. Tässä väitöskirjassa on tutkittu joitakin mekanismeja, jotka vaikuttavat näiden tautien syntyyn ja ylläpitoon. Atooppisen ihottuman tautimallissa tulehdusreaktio saadaan aikaan ihon kautta tapahtuvan allergeenialtistuksen avulla. Tämä aiheuttaa tulehdussolujen kulkeutumista ihoon sekä lisää allergiaan liittyvien Th2-tyypin tulehdusvälittäjäaineiden ja IgE-luokan vasta-aineiden määrää. Tässä väitöskirjassa selvitettiin, että erityisesti atooppista ihottumaa sairastavien iholla esiintyvän Staphylococcus aureus -bakteerin tuottama enterotoksiini B (SEB) merkittävästi pahentaa allergeenin aiheuttamaa ihotulehdusta ja lisäksi aikaansaa Th1 tyypin välittäjäaineiden tuottoa, joilla uskotaan olevan merkitystä taudin kroonistumisessa. Siksi bakteeri-infektioiden hallinta onkin tärkeää atooppista ihottumaa sairastavien hoidossa. Säätely T-solut säätelevät tulehdusreaktioiden voimakkuutta. Me selvitimme säätely-T-solujen roolia sekä atooppisessa ihottumassa että kosketusallergiassa hyödyntäen hiirikantaa, joilta säätely T-solut voidaan väliaikaisesti poistaa. Atooppista ihottumaa sairastavien ihon pintakerros on usein vaurioitunut kutinan aiheuttamasta raapimisesta tai geneettisestä mutaatiosta johtuen. Tutkimuksessamme havaitsimme, että säätely-T-solujen poissaollessa jo lievä ihovaurio aiheutti normaalihiirtä voimakkaamman ihotulehduksen. Allergeenialtistus pahensi tulehdusta entisestään, lisäten erityisesti Th2 tyypin välittäjäaineiden ja IgE luokan vasta-aineiden määrää. Lisäksi, kun allergeenia annosteltiin hiiren keuhkoihin aikapisteessä, jolloin säätely-T-solujen määrä oli jo palautunut normaaliksi, voitiin havaita pahentunut tulehdus keuhkoissa normaalihiiriin verrattuna mikä viittaa siihen, että heikentyneellä säätely-T-solujen toiminnalla saattaa olla pitkäaikaisia vaikutuksia. Allergisen kosketusihottuman mallissa ihotulehdus aiheutetaan kahdessa vaiheessa. Herkistysvaiheessa muodostuu allergeenia tunnistavia muistisoluja, mutta ei ihotulehdusta. Elisitaatiovaiheessa allergeenin annostelu iholle aiheuttaa tyypillisen kosketusallergiareaktion. Selvitimme säätely-T-solujen roolia näissä kahdessa eri vaiheessa. Säätely-T-solujen poistaminen herkistysvaiheessa johti merkittävästi pahentuneeseen ihotulehdukseen, kun taas poisto juuri ennen elisitaatiovaihetta ei vaikuttanut millään tavalla tulehdusvasteeseen ensimmäisten 24 tunnin aikana. Sen sijaan tulehdusreaktion lopettaminen viivästyi merkittävästi molemmissa ryhmissä, todennäköisesti siitä syystä, että säätely-T-solut eivät kulkeutuneet ihoon. Säätely-T-solujen toiminnalla on siis merkittävä rooli sekä atooppisen ihottuman että allergisen kosketusihottuman tulehdusreaktion synnyssä ja/tai tulehduksen voimakkuuden ja pituuden säätelyssä. CCR4 on kemokiinireseptori, jota yhdessä kemokiinireseptori CCR10:n kanssa tarvitaan T-solujen kulkeutumisessa ihoon. Hiirillä, joilta puuttuu kemokiinireseptori CCR4, kehittyy odotusten vastaisesti pahentunut allerginen kosketusihottuma normaalihiireen verrattuna. Havaitsimme, että ns. auttaja-T-solut jakaantuivat nopeammin CCR4-/- hiiressä, viitaten siihen, että CCR4 reseptorilla on jokin rooli näiden solujen jakautumisen säätelyssä.
Subject: immunologia
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
allergic.pdf 515.4Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record