Machine Vision for Enhanced Understanding of Solid-State Impact on Solubility of Drug Compounds

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7200-6
Title: Machine Vision for Enhanced Understanding of Solid-State Impact on Solubility of Drug Compounds
Author: Štukelj, Jernej
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Doctoral Programme in Drug Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-05-21
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7200-6
http://hdl.handle.net/10138/329597
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The two parameters used to characterize the effect of a drug in the body are potency and selectivity. Despite their importance, the biopharmaceutical classification system (BCS) and the developability classification system (DCS) are constructed based on permeability and solubility. Furthermore, solubility is not only a molecular property as it is highly affected by the solid-state of a compound. Thus, obtaining a complete understanding of the solid-state impact on the solubility of a drug candidate early in the drug development process is crucial for well-informed decision-making. The overall aim of this thesis was to detect, investigate and quantify the impact of different solid-state forms on the solubility of pharmaceutical compounds using the image-based single-particle analysis (SPA) method. First, the apparent solubility of polymorphs in different solvents was measured. It was demonstrated that the solubility ratio between the two polymorphs is determined by the difference in Gibbs free energy between the polymorphs and it is not affected by changes in pH, ionic-strength and surfactant concentration in dissolution media. Next, the amorphous solubility of a particulate quench-cooled amorphous sample was measured directly. The results correlated well with the two orthogonal methods – standardized supersaturation and precipitation method, and theoretical estimation based on thermal analysis. Moreover, the direct approach of measuring amorphous solubility has proven superior when dealing with highly hygroscopic and fast crystallizing samples. Furthermore, the newly established direct approach of measuring amorphous solubility was then, concurrently with X-ray powder diffraction, used to track two amorphous samples stored at different conditions over an extended period of time. Differences in the crystallization process and its impact on solubility were observed. Machine-vision-detected solid-state changes were demonstrated to provide additional information for the interpretation of the measured pH-solubility profiles of pharmaceutical salts. Based on pH-solubility profiles, values such as pKa, pHmax and Ksp were easily obtained. Moreover, the potential effect of the microenvironmental pH shift was evaluated in the context of solubility measurements. Finally, the solubility of extremely poorly soluble drug – itraconazole – and its co-crystals was measured across a wide pH range and also in biorelevant buffers. A considerable improvement in solubility was detected upon co-crystal formation. Moreover, the solubility of itraconazole in biorelevant buffers was in good agreement with the results in literature obtained previously by the conventional shake-flask method. In summary, all of the above was achieved with less than 100 μg of a sample per measurement. Moreover, non-specificity and the demonstrated broad applicability make the SPA method highly suitable for use in the early stages of the drug discovery and development. The possibility of acquiring a broad level of physicochemical characterization using a single analytical method could significantly accelerate and improve data acquisition leading to enhanced understating of solid-state impact on solubility. Furthermore, with the data quality comparable to the current ‘gold standard’ technique the SPA method could thread the path towards more accurate in silico solubility predictions. Thus, eventually leading to more informed decision-making processes and, finally, optimized and more affordable drug products.Konenäkö lääkeaineiden kiinteän muodon liukoisuusvaikutuksen ymmärtämisen parantamisessa Lääkkeen vaikutusta elimistössä kuvataan kahdella parametrilla: voimakkuudella ja selektiivisyydellä. Näiden kahden tärkeän parametrin tärkeydestä huolimatta biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (Biopharmaceutics classification system, BCS) ja kehitettävyyden luokittelujärjestelmä (Developability classification system, DCS) perustuvat läpäisevyyteen ja liukoisuuteen. Lisäksi liukoisuus ei ole vain molekulaarinen ominaisuus, sillä yhdisteen kiinteä muoto vaikuttaa siihen suuresti. Kiinteän muodon vaikutus lääkeainekandidaatin liukoisuuteen on siksi erityisen tärkeä ymmärtää lääkekehitysprosessin alkuvaiheessa, jotta voidaan tehdä riittävään tietoon perustuvia päätöksiä. Tämän väitöstyön tavoite oli havaita, tutkia ja kvantifioida erilaisten kiinteiden muotojen vaikutusta lääkeyhdisteiden liukoisuuteen käyttämällä kuva-analyysiin perustuvaa yksittäisen partikkelin analyysimenetelmää (Single-particle analysis, SPA). Ensin mitattiin polymorfien näennäinen liukoisuus (apparent solubility) erilaisissa liuottimissa. Osoitettiin, että kahden polymorfin liukoisuuksien suhde määritetään polymorfien välisellä Gibbsin vapaan energian erotuksella, eivätkä muutokset pH:ssa, ionivahvuudessa eikä surfaktanttien pitoisuudessa väliaineessa vaikuta siihen. Seuraavaksi mitattiin suorasti nopeasti jäähdytetyn (quench-cooled) amorfisen partikkelinäytteen amorfinen liukoisuus. Tulokset korreloivat hyvin kahden riippumattoman menetelmän – standardisoidun supersaturaatio- ja saostusmenetelmän, sekä termiseen analyysiin perustuvan teoreettisen estimaatin kanssa. Amorfisen liukoisuuden suora mittausmenetelmä lisäksi osoittautui paremmaksi erittäin hygroskooppisia ja nopeasti kiteytyviä näytteitä käsiteltäessä. Tätä uutta amorfisen liukoisuuden suoraa mittausmenetelmää myös käytettiin rinnakkain röntgendiffraktion kanssa kahden amorfisen, eri olosuhteissa säilytetyn näytteen seuraamiseen pitkällä aikavälillä. Eroja havaittiin kiteytymisprosessissa sekä tämän prosessin vaikutuksessa liukoisuuteen. Konenäöllä havaittujen kiinteän muodon muutosten osoitettiin antavan lisätietoa lääkeaineiden suolamuotojen mitattujen pH-liukoisuusprofiilien tulkintaa varten. pH-liukoisuusprofiilien perusteella saatiin helposti arvoja kuten pKa, pHmax ja Ksp. Lisäksi arvioitiin mikroympäristön pH-muutoksen mahdollista vaikutusta liukoisuusmittauksiin. Lopuksi erittäin niukkaliukoisen lääkeaineen – itrakonatsolin – ja sen sekakiteiden liukoisuutta mitattiin laajalla pH-alueella sekä biorelevanteissa puskuriliuoksissa. Sekakiteiden muodostumisen yhteydessä havaittiin huomattava kasvu liukoisuudessa. Yhteenvetona kaikki yllä oleva saavutettiin käyttämällä alle 100 µg näytettä yhtä mittausta kohti. Lisäksi mittausmenetelmän epäspesifisyys ja työssä osoitettu laaja sovellettavuus tekevät SPA-menetelmästä käyttökelpoisen lääketutkimuksen ja –kehityksen alkuvaiheessa. Laajan fysikokemiallisen karakterisoinnin mahdollisuus vain yhtä analyyttistä menetelmää käyttämällä voi merkittävästi kiihdyttää ja parantaa tiedonkeruuta, mikä auttaa paremmin ymmärtämään kiinteän muodon vaikutusta liukoisuuteen. Lisäksi datan laadun ollessa samalla tasolla nykyisen ”kultastandarditekniikan” kanssa SPA-menetelmä voi olla viitoittamassa tietä kohti tarkempia in silico -liukoisuusennusteita. Näin ollen, SPA-menetelmä voi johtaa riittävään tietoon perustuviin päätöksentekoprosesseihin ja lopulta paremmin optimoituihin ja edullisempiin lääkevalmisteisiin.
Subject: pharmacy
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record