Design and Synthesis of Novel Drug Candidates for the Treatment of Type 2 Diabetes and Insulin Resistance : Potential SHIP2 Inhibitors

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7315-7
Title: Design and Synthesis of Novel Drug Candidates for the Treatment of Type 2 Diabetes and Insulin Resistance : Potential SHIP2 Inhibitors
Author: Berg, Mika
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Science
Doctoral Programme in Chemistry and Molecular Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-06-15
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7315-7
http://hdl.handle.net/10138/330217
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The metabolic disorder type 2 diabetes characterized by insulin resistance and a reduced production of insulin is one of the fastest growing health and economic menaces for the society. Although, the increasing number of individuals suffering from type 2 diabetes and insulin resistance may have different diabetic characteristics and therefore a risk of severe diabetic complications such as diabetic kidney disease, most individuals still undergo the same forms of treatment and medication. Usually, the first line therapy option is the drug metformin. However, the use of metformin is contraindicated in many cases especially when kidney function declines. Apart from metformin the only insulin sensitizer available on the market is pioglitazone but its risks involving cardiovascular effects are highly debated. More recently, several alternative drugs with different drug targets have been introduced. However, they may possess poor efficiency or safety or are expensive. Consequently, new alternative and more individualized forms of treatment are desperately needed. The SH2-domain containing inositol 5´-phosphatase 2 (SHIP2) is a little studied target for the treatment of type 2 diabetes and insulin resistance. The study presented in this thesis mainly focuses on the design and synthesis of novel blood glucose lowering agents that potentially act as SHIP2 inhibitors and insulin sensitizers. In an in silico screening a group of compounds that bind to SHIP2 were found and were biologically validated in vitro by showing their inhibition of SHIP2. Interestingly, one of the compounds was the most widely used anti-diabetic drug metformin. Additionally, completely novel compounds that significantly inhibited SHIP2 were found. Based on these findings two sets of sulfonanilides were designed and synthesized and their biological efficacy was validated by a functionalized glucose uptake assay. Our best candidates were non-toxic and increased the glucose uptake into cells at lower concentrations than metformin. This indicates that our sulfonanilides can lower the blood glucose levels. We also provide insights into the protein-ligand interactions that may have some impact for future SHIP2 drug design. Large molecular libraries around the most promising candidate from the screening were designed and synthesized. In these sets of 181 molecules many compounds significantly increased the glucose uptake into cells. The druglike properties and in vitro efficacy of the top six compounds were investigated more closely. All compounds were non-toxic and soluble at the effective concentrations. However, some additional modifications and improvements are needed to optimize the metabolic stability of these compounds. Our aim in the future is also to show that these compounds protect podocytes from apoptosis which is an important factor considering the severe diabetic complication, diabetic kidney disease. In view of a huge unmet medical need, we aim to patent the specific new chemical entities after optimization of the metabolic stability properties. Our findings confirm that SHIP2 is an interesting alternative target that may be used for designing novel treatments for type 2 diabetes and insulin resistance. In addition, we have also shown the potential of our compounds for increasing the glucose uptake into cells thus lowering the blood glucose levels.Yhteiskunnassamme yksi nopeimmin kasvavista terveyshaitoista ja taloudellisista uhista on ihmisten aineenvaihdunnassa ilmenevä häiriö, tyypin 2 diabetes, jota voidaan kuvata elimistön insuliiniresistenssinä ja vajaana kykynä tuottaa tarvittavaa määrää insuliinia. Tästä tilasta kärsivien yksilöiden määrä kasvaa jatkuvasti. Henkilöiden taudinkuvat eroavat huomattavasti toisistaan mutta silti moni käy vielä läpi saman lääkityksen. Tämä voi johtaa vakaviin komplikaatioihin kuten munuaisvaurioihin. Ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon on insuliiniherkistäjä, metformiini. Sen käyttö on kuitenkin monesti kyseenalaista etenkin henkilöillä, joilla on todettu jo ennestään munuaisten toimintaan liittyviä häiriöitä. Toinen markkinoilla oleva insuliiniherkistäjä on pioglitatsoni mutta sen käyttöä hoitomuotona rajaavat sen mahdolliset haittavaikutukset sydän- ja verisuonitautien muodossa. Uusia lääkeaineita on kehitetty viime vuosina mutta niiden heikko teho, arveluttava turvallisuus tai kallis hinta vaikuttavat niiden käyttöön tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Uusien yksilöllistettyjen hoitomuotojen ja lääkeaineiden tarve on suuri. Työni keskittyi erityisesti löytämään, suunnittelemaan ja syntetisoimaan uusia yhdisteitä, jotka sitoutuisivat SHIP2-proteiiniin estäen tämän aktiivisuuden tai toimisivat verensokeria alentavina insuliiniherkistäjinä. SHIP2 on proteiini, jota on vähän tutkittu tyypin 2 diabeteksen ja insuliiniresistenssin hoitoon, joten tilaa uusille lääkeainekandidaateille on. Löysimme tietokoneavusteisen virtuaaliseulonnan avulla ryhmän yhdisteitä, jotka sitoutuivat SHIP2-proteiiniin, ja osoitimme näiden biologisen tehon SHIP2:n inhibition muodossa. Havaitsimme, että yksi löydetyistä yhdisteistä oli jo tunnettu insuliiniherkistäjä metformiini. Lisäksi löysimme täysin uusia yhdisteitä, jotka estivät SHIP2:n aktiivisuutta ja näiden pohjalta rakennettiin kaksi sulfonanilidi-molekyylikirjastoa. Yhdisteille kehitettiin valmistusmenetelmät. Kaikki yhdisteet syntetisoitiin, kemialliset ominaisuuden määritettiin ja rakenteet analysoitiin sekä niiden puhtaus varmistettiin HPLC-MS-menetelmin. Tämän jälkeen yhdisteiden biologinen teho määritettiin funktionaalisella glukoosin sisäänottokokeella. Lääkekehityksen kannalta mielenkiintoisimmat yhdisteet olivat vaarattomia ja nostivat glukoosin sisäänottoa soluihin matalammilla konsentraatioilla kuin metformiini. Tämä osaltaan osoittaa yhdisteidemme potentiaalin verensokeria alentavina aineina. Lisäksi tutkimme proteiinin ja ligandin välisiä tärkeitä vuorovaikutuksia, jotka voivat avata uusia näkymiä tulevaisuuden SHIP2 lääkekehityksessä. Virtuaaliseulonnan tuloksena ja biologisen validoinnin jälkeen löydetty SHIP2-proteiiniin sitoutuvan ja tehokkaimmin aktiivisuuden estävän yhdisteen ympärille suunniteltiin ja syntetisoitiin 181 yhdistettä sisältävä iso molekyylikirjasto. Moni yhdiste nosti glukoosin sisäänottoa soluihin huomattavasti ja kuusi eteni jatkotutkimuksiin, joissa määritettiin lääkeaineille tärkeitä ominaisuuksia kuten toksisuus, liukoisuus ja aineenvaihdunnallinen pysyvyys. Kaikki kuusi yhdistettä olivat vaarattomia ja liukoisia halutuilla konsentraatioilla. Aineenvaihdunnallisen pysyvyyden edistämiseksi yhdisteiden rakenteellisia parannuksia toteutettiin. Nyt edetään parhailla yhdisteillä eläinkokeisiin tarkoituksena osoittaa mahdollinen suoja podosyyttien apoptoosia vastaan mikä olisi avainasia haettaessa uusia lääkeaineita. Kyseiset yhdisteet patentoidaan niiden korkean potentiaalin ansiosta ja maailmalla vallitsevan tarpeen huomioon ottaen. Löydöksemme osoittavat, että SHIP2 on mielenkiintoinen kohdeproteiini tulevaisuuden diabetestutkimuksessa. Lisäksi olemme osoittaneet yhdisteidemme kyvyn nostaa glukoosin sisäänottoa soluihin ja täten mahdollisesti alentaa verensokeria.
Subject: kemia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
berg_mika_dissertation_2021.pdf 4.702Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record