Protein Kinase C Activators as Anticancer Agents: Compound Development and Pharmacological Characterisation

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7701-8
Title: Protein Kinase C Activators as Anticancer Agents: Compound Development and Pharmacological Characterisation
Author: Tarvainen, Ilari
Other contributor: Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta
Helsingfors universitet, farmaceutiska fakulteten
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmacology and Pharmacotherapy
Lääketutkimuksen tohtoriohjelma
Doktorandprogrammet i läkemedelsforskning
Doctoral Programme in Drug Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-12-03
Language: en
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7701-8
http://hdl.handle.net/10138/336416
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cancer can be regarded as a group of diseases involving the uncontrolled division of cells and it is a leading cause of death worldwide. Abnormal function of protein kinases underlies pathogenesis of various cancers, making them one of the most important primary drug targets in search of novel cancer therapies. Protein kinase C (PKC) is a serine/threonine kinase; the activation of which could be beneficial in treating some forms of cancer. We have previously discovered and synthesized a series of isophthalic acid derivatives (HMIs) that act as partial agonists of PKC without inducing down-regulation of PKC. Some of them have previously shown potent anti-proliferative activity in cultured human cervical cancer cells and prostate cancer cell lines. The first aim of this thesis project was to characterise the effects of isophthalate HMI-1a3 on colorectal cancer (CRC) cells and to unravel the non-PKC mediators of HMI-1a3 induced effects. HMI-1a3 exhibited cytotoxic, antiproliferative and apoptosis inducing effects in CRC cell lines. Cytotoxic effects were not PKC-dependent, but instead, the kinase profile together with commercially available pharmacological tools revealed that protein kinase A (PKA) plays a key role in the HMI-1a3 induced decrease in CRC cell viability. The second aim of this thesis was to further develop and characterise novel PKC activators. We characterised the structure-activity relationships (SAR) of novel pyrimidine and pyridine analogues of HMIs and prostate specific antigen (PSA) and prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted 4β-phorbol ester derivatives. The results demonstrated that pyrimidine analogues of HMIs showed no affinity to PKCα, whereas pyridine derivatives demonstrated similar binding and PKC-dependent ERK1/2 phosphorylation as HMIs. The 4β-phorbol ester derivatives bind to PKCα and decrease the viability of prostate cancer cell lines apart from the PSA or PSMA expression. In addition, 4β-phorbol ester derivatives downregulated PKCα, PKCδ and PSMA. In conclusion, PKA was recognised as a novel target of HMI-1a3 and the antiproliferative and cytotoxic effects of HMI-1a3 on CRC cells reinforce its potential as a lead for anti-cancer drug discovery. Furthermore, these studies confirm the importance of developing PKC targeted compounds that do not induce PKC downregulation. Pyridine analogues were also identified as a novel scaffold for future assessment and development of HMIs.Syöpä on yleisnimitys hyvin suurelle joukolle erilaisia sairauksia. Syövällä viitataan solujen hallitsemattomaan jakautumiseen, joka johtaa useimmiten kiinteän kasvaimen muodostumiseen. Solun keskeisiä toimintoja säätelevien proteiinikinaasien poikkeavan toiminnan on havaittu olevan useiden syöpien taustalla, ja siksi ne ovatkin olleet jo pitkään uusien syöpälääkkeiden kehittelyn kohteena. Proteiinikinaasi C (PKC) käsittää joukon seriini/treoniini kinaaseja, joiden on osoitettu osallistuvan useisiin solutoimintoihin, kuten solujen jakaantumiseen, liikkumiseen ja apoptoosiin. Johtuen PKC:n asemasta solun keskeisissä toiminnoissa, sillä on todettu olevan merkittävä rooli myös muun muassa syövän kehittymisessä. Ryhmässämme on aikaisemmin kehitetty joukko PKC:n aktiivisuuden muuntelijoita, isoftaalihappojohdannaisia, joiden on havaittu olevan toksisia syöpäsoluille ja estävän niiden kasvua, kuitenkaan vaikuttamatta haitallisesti hyvänlaatuisiin soluihin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lupaavimman isoftaalihappojohdannaisen HMI-1a3 vaikutuksia suolistosyövän solumalleissa, sekä tutkia havaittujen vaikutusten mekanismeja. HMI-1a3 esti suolistosyöpäsolujen jakautumista sekä aiheutti apoptoosia. Farmakologisten työkalujen avulla onnistuimme selvittämään, että proteiinikinaasi A on merkittävässä roolissa HMI-1a3:n aiheuttamissa vaikutuksissa. Lisäksi tavoitteena oli kehittää ja tutkia uusia PKC aktivaattoreita. Isoftaalihappojohdannaisten pohjalta kehitettyjen pyrimidiini- ja pyridiiniyhdisteiden rakenne-aktiivisuussuhteita määritettiin, sekä prostata-spesifistä antigeeniä (PSA) ja eturauhasspesifistä kalvoantigeenia (PSMA; (eng.) prostate spesific membrane antigen) ilmentäviin syöpäsoluihin kohdennettujen forboliesteri aihiolääkemolekyylien, rakenne-aktiivisuussuhteita tutkittiin. Tuloksista kävi ilmi, että isoftaalihappojohdannaisten pohjalta kehitetyt pyrimidiiniyhdisteet eivät sitoudu PKCα:an, kun taas pyridiiniyhdisteet sitoutuivat PKCα:n samalla tavalla kuin esimerkiksi HMI-1a3. Forboliesteriyhdisteiden osoitettiin sitoutuvan PKCα:n, ja olevan toksisia tutkituissa eturauhassyöpäsolulinjoissa riippumatta PSA:n tai PSMA:n ilmentymisestä. Tässä tutkimuksessa havaitut HMI-1a3:n sytotoksiset ja solujen jakautumista vähentävät vaikutukset suolistosyöpäsoluissa, vahvistavat sen asemaa isoftaalihappojohdannaisten johtoyhdisteenä syöpälääkekehityksessä. Tämän lisäksi PKA tunnistettiin uutena HMI-1a3:n vaikutuskohteen. Kaiken kaikkiaan tämän tutkimuksen tulokset vahvistavat, että PKC aktivaattoreiden kehityksen tulisi keskittyä yhdisteisiin, jotka eivät kuitenkaan aiheuta PKC:n hajoamista.
Subject: farmasia
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
tarvainen_ilari_dissertation_2021.pdf 1.958Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record