Parathyroid Carcinoma - Novel Tumor Markers and Treatment Insights

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7744-5
Title: Parathyroid Carcinoma - Novel Tumor Markers and Treatment Insights
Author: Storvall, Sara
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Doctoral Program in Clinical Research
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2021-12-10
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7744-5
http://hdl.handle.net/10138/336554
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Primary hyperparathyroidism (PHPT) is most commonly caused by benign tumors of the parathyroid glands, parathyroid adenomas (PA). Only about 1% of PHPT cases are due to parathyroid carcinoma (PC). In Finland, 2-3 new PC cases are diagnosed every year. The only curative treatment of PC is surgery. The diagnosis of PC is based on one criterium only: invasiveness, either on histopathological examination, or in the presence of metastases. This means that the diagnosis can only be set after surgery. Profusely high levels of calcium and parathyroid hormone (PTH) in the blood are more common in malignant disease than benign, but there is a significant overlap between the tumor groups. Atypical parathyroid adenomas (APA) are tumors that share histological properties with PC but lack the invasive characteristics that define malignancy. This is a largely unknown disease entity, and it is not entirely sure to which extent APAs behave indolently like PA, and to which extent they cause a more aggressive cause of disease. Recurrence occurs in roughly half of all PC cases. In inoperable or disseminated disease, there are only palliative treatment options, as chemotherapy or radiotherapy are not effective. With this thesis, we aimed to improve the diagnostics of parathyroid carcinoma: We wanted to find tissue markers that could help in the diagnostic process, or markers that could give a hint on the prognosis of the patient. We also wanted to investigate potential treatment options in inoperable PC. Our material consists of a nationwide cohort of all PC tumors diagnosed in Finland between the years 2000-2011, and additional PC tumors from the Helsinki University Hospital district diagnosed after that as well as APA and PA tumors, also from the Helsinki University Hospital District. Apart from tumor material, we also have extensive clinical data on these patients. We investigated the expression of somatostatin receptors (SST) 1-5 in parathyroid tumors by immunohistochemistry and found that all SST:s 1-5 were expressed to varying degree, and that the expression was increased in malignant tumors compared to benign. Furthermore, we investigated expression of the calcium-sensing receptor (CaSR) as well as the calcium-sensing receptor regulating protein Filamin A (FLNA). All tumors showed positive expression of CaSR. High expression of FLNA was significantly more common in PC tumors compared to benign. We combined the FLNA results with expression of the established parathyroid tumor marker parafibromin and found that tumors with low expression of FLNA that are parafibromin positive are highly likely to be benign or have an indolent course of disease. We also describe a patient case; the patient had disseminated PC with metastases in her bones and mediastinum. She was treated with a combination of the chemotherapy drug temozolomide (TEM), as well as surgery, radiotherapy, and calcium-lowering agents. The patient’s symptoms improved, and her disease progress halted. Ten years later, she is still in remission. For this case study, we investigated methylation of the MGMT gene in the patient’s tumor DNA: inactivation of MGMT by methylation is a prerequisite for successful treatment with TEM. We found that this patient’s methylation levels were high, which supports the role of TEM in the excellent treatment result. We then investigated MGMT methylation in a larger cohort of PC and APA patients. The case report patient was the only one with high MGMT methylation status, which indicates that MGMT methylation is rare in PC.Överfunktion i bisköldkörtlarna, primär hyperparatyreos (PHPT), orsakas oftast av godartade tumörer i bisköldkörtlarna, så kallade bisköldkörteladenom (PA). Endast ca. 1% av alla fall av PHPT beror på cancer i bisköldkörtlarna (PC). I Finland diagnostiseras 2-3 nya fall av PC årligen. Den enda kurativa behandlingen för PC är operation. Diagnosen baseras på invasiva egenskaper vid histologisk undersökning. Detta betyder att diagnosen endast kan ställas efter operation. Kraftigt förhöjda nivåer av calcium och parathormon (PTH) i blodet är vanligare vid malign sjukdom än vid PA, dock finns det en betydande överlappning mellan tumörtypernas sjukdomsbilder. Atypiska bisköldkörteladenom (APA) är tumorer som har liknande histologiska egenskaper som PC, men saknar de invasiva egenskaper som definierar malign sjukdom. Vid inoperabel eller spridd PC kvarstår enbart palliativa behandlingsalternativ. Kemoterapi eller strålbehandling är ineffektiva. Med denna avhandling strävar vi till att förbättra diagnostiken för bisköldkörtelcancer: Vi har försökt hitta vävnadsmarkörer som kunde underlätta den diagnostiska processen eller markörer som kunde förutsäga patientens prognos, samt undersökt eventuella behandlingsmetoder för inoperabel PC. Vårt material är en nationell kohort bestående av alla bisköldkörtelcancertumörer diagnosticerade i Finland mellan 2000-2011 och PC-tumörer från Helsingfors och Nylands sjukvårdsdistrikt (HUS) diagnosticerade efter 2011, samt APA och PA-tumörer, också från HUS-området. Förutom tumörvävnad har vi också omfattande kliniska data på dessa patienter. Med hjälp av immunohistokemi undersökte vi expression av somatostatinreceptorerna (SST) 1-5 i bisköldkörteltumörer och fann expression av alla SST undertyper i varierande grad, med högre nivåer av SST-expression i maligna tumörer jämfört med benigna. Vi undersökte också expression av calcium-avkännande receptorer (CaSR) samt proteinet Filamin A (FLNA), som reglerar expressionen av CaSR. Alla tumörer hade positiv CaSR-färgning. Hög expression av FLNA utmärkte speciellt PC-tumörgruppen. Vi kombinerade FLNA-resultaten med expression av den etablerade bisköldkörtelvävnadsmarkören parafibromin och fann att tumörer med låg expression av FLNA med positiv parafibrominfärgning med stor sannolikhet är godartade, eller har ett milt sjukdomsförlopp. Vi beskrev också ett patientfall: en patient med metastaserad PC blev behandlad med en kombination av cytostatikan temozolomid (TEM) samt operation, strålbehandling och calcium-sänkande medicinering. Patientens symptom lindrades och hennes sjukdomsförlopp avstannade. Tio år senare är hon fortfarande i remission. För fallstudien undersökte vi metylering av MGMT-genen från patientens tumör-DNA: inaktivering av MGMT genom metylering är en förutsättning för lyckat behandlingsresultat med TEM. Vi fann att den här patientens MGMT-metylering var hög, vilket stöder vikten av TEM i den här patientens lyckade behandlingsresultat. Vi undersökte vidare MGMT-metylering i en större grupp PC- och APA-patienter. Fallstudiens patient var den enda med hög MGMT-metyleringsstatus, vilket tyder på att MGMT-metylering är sällsynt i PC-tumörer.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record