Effects of CDNF in experimental models of Huntington´s disease

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7741-4
Title: Effects of CDNF in experimental models of Huntington´s disease
Author: Stepanova, Polina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Doctoral Programme in Drug Research
Date: 2021-12-16
Language: en
Belongs to series: DSHealth thesis series - URN:ISSN:2342-3161
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-7741-4
http://hdl.handle.net/10138/336725
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Parkinson’s disease (PD) and Huntington’s disease (HD) are characterized by loss of function or death of definite cell populations in the basal ganglia. HD is triggered by an expanded polyglutamine tract (glutamine repeats) in the huntingtin protein, leading to misfolding of the protein and subsequent accumulation of mutant huntingtin (mHtt) in the nuclei of different types of neurons. In contrast, in PD, dopamine (DA) neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) degenerate; moreover, there is also the accumulation of misfolded proteins associated with the neuropathology of PD. Additionally, endoplasmic reticulum (ER) stress has been detected in both of these diseases. Currently, no effective treatment for PD or HD is available to slow, stop, or reverse the progression of neurodegeneration. Cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) is an evolutionarily conserved protein with neurotrophic properties. CDNF protects and restores the function of DA neurons in preclinical models of PD more effectively than other neurotrophic factors (NTFs), making it a promising drug candidate as a disease-modifying treatment of PD. Additionally, CDNF was safe and well-tolerated, showing therapeutic effects in some PD patients in phase 1/2 clinical trials. This thesis aimed to investigate the potential of CDNF as a drug candidate in cellular and rodent models of both HD and PD. We focused on studying the effect of coadministration of CDNF with another NTF, glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat model of PD. Moreover, we wanted to evaluate the difference in the mode of action between the two factors in this model. We found an additive neurorestorative effect after intrastriatal CDNF and GDNF coadministration in the 6-OHDA toxin model of PD. CDNF alone and in combination with GDNF showed a trend toward an increase in the density of tyrosine hydroxylase (TH)-positive fibers in the lesioned striatal area, and moreover, the combination of the two factors significantly protected TH-positive cells in the SNpc area. CDNF activated the PI3K/AKT pathway, whereas GDNF activated two signaling pathways: PI3K/AKT and MAPK/ERK. We found a delay in activating the prosurvival pathway by CDNF compared to GDNF. Additionally, in comparison with GDNF, CDNF alone significantly enhanced the phosphorylation of ribosomal protein S6 downstream of the PI3K/AKT pathway in lesioned rats. Finally, CDNF, but not GDNF, reduced striatal levels of some ER stress markers in the above model. PD and HD show a wide range of commonalities, and as CDNF has been successful in preclinical trials and demonstrated a positive effect in clinical trials of PD, we expected to observe some beneficial effects of CDNF administration in the experimental HD models. We studied the neuroprotective and neurorestorative potential after different delivery paradigms of CDNF in preclinical models of HD to find the optimal paradigm for possible future application in clinical trials. First, we investigated the protective effects of CDNF in in vitro and in vivo quinolinic acid (QA) toxin models of HD. We demonstrated that CDNF improved motor coordination in QA-lesioned animals, which could be explained by the neuroprotective and neurorestorative effects of CDNF in the cell populations that are vulnerable in HD. Moreover, we found a protective effect after a single intrastriatal injection of CDNF in an in vivo QA-lesion model of HD. Second, we tested the therapeutic efficacy of CDNF in a transgenic mouse model of HD. CDNF was delivered as a chronic intrastriatal infusion using Alzet minipumps for N171-82Q mice. Chronic CDNF administration ameliorated the behavioral deficits and showed a trend toward reduced the nuclear staining and intranuclear inclusions in N171-82Q transgenic mice. Additionally, chronic delivery of CDNF demonstrated a trend toward a decrease in ER stress markers in the striatum in the above model. Furthermore, we found a significant increase in hippocampal BDNF mRNA levels after chronic CDNF administration in N171-82Q mice. In conclusion, CDNF shows a unique beneficial effect in several models of HD independent of the etiology of the disease. Notably, this thesis reports the first beneficial effects of CDNF in different models of HD.Parkinsonin taudissa ja Huntingtonin taudissa tietty tyvitumakkeiden hermosolupopulaatio tuhoutuu vähitellen. Huntingtonin taudin aiheuttaa huntingtiini-nimistä proteiinia ohjelmoivan geenin virheellinen CAG-emästoistojakson pidentymä. Tämä joka johtaa poikkeavan huntingtiini-proteiinin muodostumiseen, jota alkaa vähitellen kertyä soluihin haitaten niiden toimintaa. Parkinsonin taudissa substantia nigra pars compactassa (SNpc) sijaitsevat dopamiinihermosolut rappeutuvat asteittain. Tyypillinen neuropatologinen löydös Parkinsonin taudissa on solunsisäisten alfasynukleiinia sisältävien Lewyn kappaleiden kertyminen.  Laskostumattomien tai väärinlaskostuneiden proteiinien kertyminen solulimakalvostoon (ER, endoplasmic reticulum) ja ER stressi ovat tavallisimpia löydöksiä Huntingtonin ja Parkinsonin taudissa. Huntingtonin tai Parkinsonin tautiin ei ole olemassa lääkettä, joka voisi hidastaa tai estää hermorappeuman etenemistä.  Aivoperäinen dopamiinihermokasvutekijä (CDNF, Cerebral dopamine neurotrophic factor) on evoluutiossa säilynyt proteiini, jolla on hermokasvutekijöiden kaltaisia vaikutuksia. CDNF suojaa ja korjaa dopamiinihermosolujen toimintaa Parkinsonin taudin kokeellisissa malleissa muita hermokasvutekijöitä tehokkaammin, ollen näin lupaava Parkinsonin taudin kulkuun vaikuttava lääkekandidaatti. CDNF on osoittautunut myös turvalliseksi ja hyvin siedetyksi Parkinson potilailla suoritetuissa faasi I/II kliinisissä kokeissa.  Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin CDNF:n vaikutuksia Huntingtonin ja Parkinsonin taudin solu- ja jyrsijämalleissa.  Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin CDNF:n ja gliasolulinjaperäisen hermokasvutekijän (GDNF:n) yhteisannon vaikutuksia Parkinsonin taudin solu- ja eläinmalleissa. Havaitsimme, että CDNF:llä ja GDNF:llä oli additiivisia neurorestoratiivisia vaikutuksia Parkinsonin taudin 6-OHDA rottamallissa, osoittaen että CDNF:llä ja GDNF:llä on eri vaikutusmekanismit. CDNF sekä yksin että yhdessä GDNF:n kanssa suojasi tyrosiinihydroksylaasi (TH)-positiivisia viejähaarakkeita striatumissa. Lisäksi CDNF:n ja GDNF:n yhteisanto suojasi TH+ soluja SNpc:ssä. Havaitsimme myös, että GDNF aktivoi solujen selviämistä edistäviä MAPK/ERK ja PI3/AKT signaalireittejä striatumissa tunti annostelun jälkeen, kun CDNF aktivoi ainoastaan PI3K/AKT signaalireitin ja vasta 4 tuntia annostelun jälkeen. Lisäksi havaitsimme, että CDNF, toisinkuin GDNF, vähensi ER-stressin määrää striatumissa.   Toisessa osatyössä CDNF:n vaikutuksia tutkittiin Huntingtonin taudin kinoliinihapon solu- ja eläinmalleissa. CDNF paransi kinoliinihapolla leesioitujen rottien motorista koordinaatiota, viitaten CDNF:n kykyyn suojata Huntingtonin taudissa tuhoutuvia hermosolupopulaatioita.   Kolmannessa osatyössä CDNF:n vaikutuksia tutkittiin siirtogeenisessä Huntingtonin taudin geneettisessä N171-82Q hiirimallissa. Krooninen neljän viikon CDNF-infuusio paransi N171-82Q hiirten motorista koordinaatiota ja osoitti viitteitä huntingtiini-inkluusioiden sekö ER-stressin vähentämiseen.  CDNF:llä oli hyödyllisiä vaikutuksia useissa eri Huntingtonin taudin solu- ja eläinmalleissa, osoittaen CDNF:n terapeuttisten vaikutusten olevan tautietiologiasta riippumattomia. Tässä väitöskirjatyössä kuvattiin enimmäistä kertaa CDNF suotuisat terapeuttiset vaikutukset Huntingtonin taudin prekliinisissä tutkimusmalleissa.
Subject: pharmacy
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record