High-throughput evaluation of the combinatorial approach to improve NK cell immunotherapy using anti-cancer drugs in acute myeloid leukaemia

Abstract

Viimeisten vuosikymmenten merkittävistä syöpälääketieteen edistysaskelista huolimatta akuutin myeloisen leukemian (AML:n) 5 vuoden elossaoloennuste on edelleen huono, erityisesti vanhemmissa potilaissa, joissa AML:n ilmaantuvuus on suurimmillaan. Huono elossaoloennuste johtuu usein monimutkaisista heterogeenisistä molekyylitason muutoksista, jotka määrittävät taudin etenemisen, mutta ovat vaikeita hoitaa, sillä tehokkaammat hoidot onnistuvat usein vain nuoremmille potilaille. Lisääntynyt syövän immunologian ymmärryksemme ja immunoterapian kehittyminen on kuitenkin johtanut uusiin innovaatioihin syövän hoidossa, jotka antavat toivoa tehokkaiden hoitomuotojen löytymiselle. Luonnolliseen tappajasoluun (NK-solu) perustuva immunoterapia on orastava hoitomuoto, joka kohdistuu pahanlaatuisiin soluihin ollen samalla vähemmän myrkyllinen ja soveltuvampi muihin hoitomuotoihin verrattuna. Käyttäen suurikapasiteettista lääkeaineseulontaa yhdistettynä yksisolu-RNA-sekvensointiin, tutkimuksemme keskittyi löytämään lääkeaineita, joilla on kyky synergiaan NK-solujen kanssa parantaen niiden leukemiasoluihin kohdistettua tappokykyä. Tutkimuksessamme löysimme useita lääkeaineita, joilla on kyky edesauttaa NK-solujen tappokykyä, joista erityisesti daporinad ja pevonedistat johtivat huomattaviin eroihin verrattuna kontrolleihin. Janus-kinaasien (JAK) estäjät edesauttoivat myös NK-solujen tappokykyä, osoittaen mahdollisen keinon lisätä NK-solujen aktiivisuutta leukemiasoluja vastaan vähentämällä I-luokan kudosyhteensopivuustekijöitä (MHC) leukemiasolujen pinnalla. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimuksessa tehdyt löydökset osoittavat synergistisen yhteisvaikutuksen mahdollisuuden NK-solujen ja lääkeaineiden välillä, jota hyödyntämällä tulevaisuudessa voisi olla mahdollista hoitaa syöpää tehokkaammin.

Despite of great advancements in the field of cancer therapy in the past decades, the 5-year survival of acute myeloid leukaemia (AML) patients remains low with high mortality especially in elderly patients, in whom the disease is most often observed. Poor prognosis often results from complex heterogenous molecular abnormalities defining the progress of the disease, while making it more difficult to treat due to intensive treatments only being feasible for younger patients. Our increased understanding of cancer immunology and the potential of immunotherapy has, however, led to promising therapeutic innovations, which give hope for discovering long-lasting and effective treatment options. Natural killer (NK) cell-based immunotherapies are amongst the emerging novel therapeutic approaches that aim to target malignant cells with less toxicity and improved applicability. Using high-throughput drug sensitivity and resistance testing combined with single cell RNA (scRNA) sequencing, this study focused on finding drug compounds that could synergise with NK cells to improve their effectiveness in killing leukemic cells. In this study, many drugs showed promising results in being able to potentiate NK cell cytotoxicity, with daporinad and pevonedistat showing the most notable differences when compared to controls. The potentiating effect of Janus kinase (JAK) inhibitors also suggested a method of increasing NK cell activity against leukemic cells through downregulation of major histocompatibility complex (MHC) class I molecules. In conclusion, findings shed light on the synergetic potential of drugs and NK cells, giving hope for clinically relevant findings following further validation and testing.