Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Preconditioning Methods in Cell Therapy of the Heart

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
precondi.pdf 541.3Kb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8255-9
Vie RefWorksiin
Title: Preconditioning Methods in Cell Therapy of the Heart
Author: Augustin, Mona
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Myocardial infarction (MI) leading eventually to heart failure is a major cause of morbidity and mor-tality in Western countries. Current studies suggest that cell-based therapies can improve cardiac function after MI. Paracrine factors mediated by transplanted cells have been suggested to be the curative factors behind this effect.

In the present work, we evaluated preconditioning methods of skeletal myoblasts (SM) and bone mar-row-derived mesenchymal stem cells (MSC) prior to transplantation in MI. We used epicardial trans-plantation of cell sheets in a rat model of MI which was induced by left anterior descending (LAD) coronary artery ligation. The preconditioning methods used were heat shock (HS) pre-treatment of SMs and gene modification of MSCs. Gene modification was performed by viral VEGF and Bcl-2 transductions. After preconditioning, cell sheets were transplanted onto MI and the therapeutic effect was evaluated. Furthermore, we studied the effect of HS pre-treatment on SM differentiation under hypoxic conditions and tested the hypothesis that HS preconditioning-treatment enhances the angio-genic properties of SM sheets. Metabolic activity of VEGF and Bcl-2 over-expressing cells was as-sessed under normal nutrient supply, serum starvation and staurosporine treatment.

Our results demonstrate that HS preconditioning leads to increased expression of SM differentiation-associated troponin and to reduced caspase-3 activity from differentiation under hypoxic environment. HS-preconditioning protected SM sheets from hypoxia-associated apoptosis in vitro; however it reduced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression of the sheet, leading to a lower therapeutic effect in heart failure. MSC sheets carrying VEGF showed enhanced efficacy of cell sheet transplantation therapy in an acute infarction model. These cell sheets attenuated left ventricular dysfunction and myocardial damage, and induced therapeutic angiogenesis. The metabolic activity of gene-over-expressing cells was significantly higher compared to wild type cells. Moreover, introducing VEGF expression in MSCs enhanced the metabolic activity of cells during serum starvation.Sydäninfarktin aiheuttama hapenpuute johtaa sydänlihassolujen kuolemaan ja vaurioalueen korvautumiseen supistuskyvyttömällä arpikudoksella, joka haittaa veren normaalia virtausta ja sydämen toimintaa. Pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta on vaikeahoitoinen tauti. Käytössä olevat hoitomuodot auttavat potilaita hidastamalla oireyhtymän etenemistä, mutta eivät vaikuta oireiden taustalla olevaan sydänlihassolujen määrän vähenemiseen.

Kantasolusiirrot ovat uusi lupaava hoitomuoto vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa. Parhaimmillaan soluterapia tehostaa kammioiden toimintaa, lisää sydänlihaksen verenkiertoa ja pienentää vaurioaluetta. Keskeisenä ongelmana ja soluterapian tehoa rajoittavana tekijänä on solusiirteen nopea solukuolema.

Tässä väitöskirjatyössä on kokeellisesti tutkittu luurankolihaksen myoblastien eli satelliittisolujen ja luuytimestä eristettyjen mesenkymaalisten kantasolujen esikäsittelymenetelmien käyttämistä sydämen soluterapian tehostamiseen kokeellisessa rotan infarktimallissa.

Väitöskirjassa osoitetaan, että lämpöshokkikäsittely suojaa myoblasteja soluviljelymallissa solukuolemalta ja hypoksisissa viljelyolosuhteissa niiden erilaistumista voidaan tehostaa mutta toisaalta se vähentää myoblastien VEGF-ekspressiota, jonka seurauksena terapeuttinen teho häviää kokeellisessa sydäninfarktimallissa. VEGF kasvutekijän yliekspressio parantaa mesenkymaalisten kantasolujen terapeuttista tehoa ja saattaa olla Bcl-2 geeniä parempi terapeuttisten solujen vaikutusten tehostaja. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että esikäsittelymenetelmän valinnalla on suuri merkitys soluterapian tehokkuuteen. Näitä tuloksia voidaan hyödyntää kehitettäessä sydämen kantasoluhoitoja.
URI: URN:ISBN:978-952-10-8255-9
http://hdl.handle.net/10138/36906
Date: 2012-10-12
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account