Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Tumor Dormancy in Breast Cancer

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
tumordor.pdf 6.367Mb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8271-9
Vie RefWorksiin
Title: Tumor Dormancy in Breast Cancer
Author: Joensuu, Kristiina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Pathology
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Breast cancer has an unusual propensity of late recurrence even after decades of clinically undetectable disease. Regardless of wide scientific approaches, the biology behind this phenomenon of tumor dormancy, is still poorly understood.

Currently, the selection of patients who would benefit from additional systemic therapies after surgical resection is based on their statistical risk of developing tumor recurrence. The risk estimation is based on the clinicopathological parameters and the immunohistochemical (IHC) evaluation of ER, PR, HER2 and KI67 expression of the primary tumor tissue, without knowledge of whether the patient actually harbour dormant minimal residual disease somewhere in organ parenchyma, or as disseminated/circulating tumor cells (DTCs/CTCs) in blood or lymph circulation. The aim of investigations of tumor dormancy is to identify new biomarkers, i.e. markers of tumor dormancy that would better foretell the reactivating of the dormant tumor cells to form life threatening metastazing cancer and help to develop new therapeutic strategies.

This study is based on immunohistochemical (IHC) demonstration of the expression of different antigens in surgically removed breast cancer tissues. New cuts from the archival paraffin-embedded tissue blocks from the metastatic cancers and their corresponding primary tumors were stained. The expression levels of selected biomarkers were compared between early- and late-relapsing breast cancers in order to find out if their expression have association to the time of tumor recurrence. Altogether, among 73 breast cancer patients 19 had recurrence detected within 2 years of diagnosis, 33 had recurrence detected at 5 10 years, and 21 after 10 years of follow-up.

In addition to the four established biomarkers used in clinical prognostication, ER, PR, HER2 and Ki67, nine other antibodies against proteins known to have a prognostic role in breast cancer were evaluated. These nine additional markers included the stanniocalcins (STC-1 and STC-2), maspin, bcl-2, p53, Bmi-1, c-myc, Snail and cytokeratin CK5.

The most interesting proteins as target of further investigation of tumor dormancy, were those markers with significant association to late tumor recurrence, which were highly expressed in the metastases that manifested 10 years after the primary treatment, namely stanniocalcins, ER, bcl-2, and Bmi-1. Especially Bmi-1, which has supposed to have cancer stem cell properties, appears to be a promising marker to be investigated. Has the expression of Bmi-1 in blood association to progression of breast cancer?Rintasyöpäkasvaimen uinuminen

Rintasyövän keskimääräinen ennuste on erinomainen, mutta taudin heterogeenisesta luonteesta johtuen sen uusiutumisaika voi vaihdella huomattavasti yksittäisillä potilailla. Rintasyöpä saattaa uusitua jopa vuosikymmenien oireettoman vaiheen jälkeen. Piilevää vaihetta, jossa potilaan elimistössä on pieniä syöpäjäänteitä, joita ei pystytä havaitsemaan, kutsutaan syövän uinumiseksi (tumor dormancy). Viimeisten kymmenen vuoden aikana on uinumista paljon tutkittu, mutta ilmiötä ei hyvin ymmärretä. Rintasyövän kirurgisen hoidon jälkeen suunnitellaan lääkehoito, joka perustuu kliinispatologisiin ennustetekijöihin ja kasvainkudoksesta määritettyjen proteiini- markkereiden esiintymiseen.

Neljä vakiintunutta markkeria ovat estrogeenireseptori (ER), progesteronireseptori (PR), human epidermal growth factor reseptori HER2 ja proliferatiomarkkeri Ki67. Lääkehoitoa valittaessa ei ole tiedossa, onko potilaalla elimistössään hoidoille resistenttejä, elimistössä uinuvia tai veressä kiertäviä syöpäsoluja.

Väitöstutkimuksessani määritettiin immunohistokemiallisesti vakiintuneiden markkereiden, ER, PR, HER2 ja Ki67 lisäksi yhdeksän muun proteiinin vasta-aineet, joilla tiedetään olevan ennusteellista merkitystä : stanniokalsiinit (STC-1 ja STC-2), maspin, bcl-2, p53, CK5 sekä potentiaaliset kantasolumarkkerit Bmi-1, c-myc ja Snail.

Syöpämarkkereiden kirjavat lyhenteet voivat hämmentää. Kirjainyhdistelmät muodostuvat omista taustoistaan kuten kaikkien tuntema CEA.

Aineisto valittiin siten, että etsittiin tiedostosta metastasoituneita kasvaimia, jotka olivat uusiutuneet nopeasti tai hitaasti. Näin voitiin proteiinimarkkereiden esiintymisvahvuuden eroista tehdä päätelmiä. Ensisijainen kiinnostus kohdistui siihen miten markkereiden esiintyminen korreloitui kasvaimen hitaaseen uusiutumiseen.

Etsinnän tuloksena löytyi 73 potilasta, joista ensimmäisen syövän toteamisen jälkeen 19 syöpää uusiutui ennen kahta vuotta, 33 uusiutui viiden vuoden jälkeen, ja 21 syöpää kymmenen vuoden jälkeen.

Tutkimuksen perusteella hitaaseen kasvaimen uusiutumiseen korreloivat stanniokalsiinit, ER, Bcl-2 ja Bmi-1. Nopeaan uusiutumiseen korreloivat HER2, Ki67, sytoplasminen maspin, p53 ja CK5. Kolme markkeria, PR, Snail ja c-myc eivät korreloineet kasvaimen uusiutumisnopeuteen.

Nopean uusiutumisen merkittävimmät riskitekijät olivat kasvaimen koko ja HER2 positiivisuus. Uusiutumisriskiä pienensi merkittävämmin IHC luminal A (ER tai PR positiivinen HER2- negatiivinen) alatyyppi. Mielenkiintoista on tulevaisuudessa tutkia markkereita, joiden ekspressio oli voimakasta myöhään, yli 10 vuotta uusiutuneissa kasvaimissa. Erityisesti Bmi-1, jolla katsotaan olevan syöpäkantasolun ominaisuuksia, on mielenkiintoinen tutkimuskohde. Onko Bmi-1 markkerin esiintymisellä veressä yhteyttä rintasyövän etenemiseen?
URI: URN:ISBN:978-952-10-8271-9
http://hdl.handle.net/10138/37006
Date: 2012-10-12
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account