Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Synthesis of lignano-9,9'-lactones and rearrangement studies

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
synthesi.pdf 879.4Kb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8281-8
Vie RefWorksiin
Title: Synthesis of lignano-9,9'-lactones and rearrangement studies
Author: Raffaelli, Barbara
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Science, Department of Chemistry, Laboratory of Organic Chemistry
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Lignans are found as naturally occurring compounds in plants, and also as metabolites in mammals. Due to their biological activity, lignans have attracted the interest of scientists from different areas like food chemistry, synthetic chemistry, and clinical chemistry. The research is very active, as evident by the number of publications related to this subject that are published annually.

The present work focuses on the chemistry of certain classes of lignan, namely lignano-9,9'-lactones and their rearranged products. The literature review is based on the synthesis of lignano-9,9'-lactones and 7'-OH-lignano-9,9'-lactones. Both racemic and asymmetric protocols appeared as from year 2000 have been extensively reviewed. In addition, the literature concerning the rearrangement reaction of 7'-OH-lignano-9,9'-lactones have been discussed.

The experimental section presents the development of a stereoselective synthesis to obtain 7'-hydroxylignanolactones. Subsequently, the known rearrangement reactions affecting hydroxylignanolactones are discussed. The stereochemistry of certain lignanolactones is a core part of this work and the findings of this study allowed the revision of certain controversial data found in the literature. For the first time, the X-ray structures of 7'-OH-lignano-9,9'-lactones were obtained. In addition, the synthesis of possible lignan metabolites is also presented. A summary of the available 1H NMR data for selected (7'S)- and (7'R)-OH-lignano-9,9'-lactones and for various lignano-9,7'-lactone stereoisomers has been made available in the Appendix section.Lignaanit ovat mielenkiintoinen ihmisen terveyteen vaikuttavien aineiden ryhmä, joita esiintyy luonnossa kasveissa, erityisesti hedelmissä ja vihanneksissa. Lignaaneihin kohdistuva tieteellinen mielenkiinto johtuu niiden moninaisista rakennevariaatioista, ja ennen kaikkea niiden monista biologisista vaikutuksista. Lignaanien perusrakenne koostuu kahdesta fenyylipropaaniyksiköstä, jotka ovat sitoutuneet toisiinsa C-C -sidoksella propaaniyksikköjen keskihiilien kautta. Rakenteellista monimuotoisuutta aiheuttavat muut C-C sidokset, hapetusasteen vaihtelut, ja sekä alifaattisiin että aromaattisiin hiiliatomeihin kiinnittyneet erilaiset substituentit. Kasvikunta käyttää lignaaneja sienten ja hyönteisten torjuntaan. Ajankohtaisempaa on lignaanien merkitys liittyen ihmisen terveyteen. Kirjallisuudessa on raportoitu syövän vastaisista, antioksidatiivisista, anti-inflammatorisista ja apoptoottisista vaikutuksista sekä virusten torjunnasta. Suurta mielenkiintoa ovat herättäneet ihmisistä löytyneet lignaanit, jotka ovat muodostuneet elimistön aineenvaihdunnan tuloksena ravinnon mukana nautituista kasvilignaanerista. Näillä uusilla enterolignaaneilla on havaittu suojaavaa vaikutusta moninaisia terveyden haittatiloja kohtaan, kuten eturauhas-, rinta-, suoli- ja muut syövät, sydän- ja verisuonitaudit, aivotaudit, menopaussioireet ja osteoporoosi. Enterolignaanien rakenne muistuttaa endogeenisen 17beta-estradiolihormonin rakennetta, ja enterolignaanien sitoutuminen tapahtuukin estrogeenireseptorin kautta. Enterolignaanit luetaan kuuluviksi kasviestrogeenijohdannaisiin. Ensimmäiset löydetyt enterolignaanit olivat enterolaktoni ja enterodioli. Mielenkiinto on myös noussut enterolignaanien prekursoreita kohtaan, joista yksi tärkeimpiä on 7'-hydroksimatairesinoli. Kun tämä tutkimustyö aloitettiin, ilmeni ettei tätä lignaaniluokkaa (7'-hydroksilignano-9,9'-laktonit) oltu kovin syvällisesti tutkittu, ja ettei mitään stereoselektiivistä menetelmää oltu kehitetty näiden optisesti aktiivisten molekyylien syntetisoimiseksi. Lisäksi kävi ilmeiseksi, että kirjallisuudessa annetut tiedot näiden yhdisteiden ominaisuuksista olivat ristiriitaisia tai puuttuivat kokonaan. Tämän vuoksi tässä väitöskirjatyössä erääksi päätavoitteeksi tuli kehittää yleinen stereoselektiivinen synteesimenetelmä 7'-hydroksilignanolaktonien valmistamiseksi. Näin voitiin valmistaa useita ao. yhdisteitä. Käyttäen, ensimmäistä kertaa, röntgendiffraktiomäärityksiä voitiin esittää varma absoluuttinen konfiguraatiorakenne erinäisille luonnon lignaaneille, ja tietyissä tapauksissa korjata aikaisemmin esitettyjä virheellisiä rakenteita. Synteesimenetelmää optimoitaessa havaittiin odottamattomia sivureaktioita, joiden selvittämiseksi tutkittiin tarkemmin hydroksilignanolaktonien toisiintumisia emäksisissä olosuhteissa. Tällöin löydettiin joukko mielenkiintoisia reaktiopolkuja joiden reaktiomekanismit selvitettiin mm. käyttäen isotooppileimattuja yhdisteitä ja 8-metyylilignaanijohdannaista.

Lignaanien aineenvaihdunta ihmisen elimistössä on vielä suureksi osaksi epäselvää, mutta alustavien tutkimusten mukaan elimistössä on havaittu myös uudenlaisia enterolignaanirakenteita, joiden selvittämiseksi on tässä työssä syntetisoitu laaja uusien lignaanimetaboliittien joukko. Näitä yhdisteitä käytetään uusien enterolignaanien identifioimiseen sekä yhdisteiden biologisen aktiivisuuden testaukseen. Yhdistekirjaston laatiminen johti useiden uusien lignano-9,9'-laktonien ja vastaavien diolien synteesien kehittämiseen.
URI: URN:ISBN:978-952-10-8281-8
http://hdl.handle.net/10138/37066
Date: 2012-11-03
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account