Mucosal IL-17 Immunity in Disease : With Special Reference to Inflammatory Bowel Disease

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-245-755-4
Title: Mucosal IL-17 Immunity in Disease : With Special Reference to Inflammatory Bowel Disease
Author: Hölttä, Veera
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Children s Hospital
Immune Response Unit, Department of Vaccination and Immune Protection, National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Research 94/2012. - URN:ISSN:1798-0054
Abstract: T cells are CD4 lymphocytes participating in cell-mediated immunity, and play a critical role in immune-mediated diseases. T cells divide further into subclasses such as Th1, Th2, and Th17 that participate in mucosal immunity responses caused by extracellular pathogens and also play a role in autoimmune diseases. Th17 cells produce cytokines called the interleukin-17 family (IL-17). Regulatory CD4+ T cells marked by CD4, CD25, and forkhead box P3 (FOXP3), contribute to maintaining tolerance and regulating immune responses to antigens. This doctoral thesis studies the role of IL-17 type of immunity in intestinal inflammation in Crohn s disease, ulcerative colitis, celiac disease, and type I diabetes (T1D). In particular, the study explores the balance between effector and regulatory T cells in active and inactive Crohn s disease in adults, as well as in pediatric patients with Crohn s disease and ulcerative colitis. Furthermore, the investigation focuses on the effect of anti-TNF-α treatment on the effector and regulatory T cells in Crohn s disease in adults. Adult patients with Crohn s disease had higher numbers of intestinal IL-17+ and FOXP3+ cells than did control subjects, both before and after the anti-TNF-α treat-ment. Intestinal interferon-γ and IL-17 mRNA expression was higher in Crohn s disease and remained elevated after anti-TNF-α treatment, although the treatment improved intestinal balance between IL-17+ effector and regulatory T cells. In Crohn s disease, mRNA expression of IL-17A, IL-6, and FOXP3 was increased. Fecal IL-17 concentration showed increase in patients with active disease. IL-17 enhanced the IL-8 and TNF-α response of the epithelial cell line to lipopolysaccha-ride in vitro. The findings suggest that activation of the IL-17 axis is fundamentally connected to the etiology of Crohn s disease and may represent the basis for the relapsing nature of the disease. In pediatric patients, IL-17, IL-22, IL-6, and FOXP3+ mRNA up-regulation and increase in the number of IL-17+ and FOXP3+ cells existed in inflammatory bowel disease. Activation of the IL-17/IL-22 axis and up-regulation of FOXP3 occurred both in pediatric Crohn s disease and ulcerative colitis, indicating shared immuno-logical aberrancy. In pediatric patients with untreated celiac disease, the mucosal expression of IL-17 and FOXP3 transcripts were elevated as compared with TGA-negative reference children, children with potential celiac disease, gluten-free diet-treated children with celiac disease, or children with T1D. Enhanced spontaneous secretion of IL-1β, IL-6, and IL-17 occurred in biopsy specimens from patients with untreated celiac disease. Activation of anti-apoptotic bcl-2 in IL-17-treated CaCo-2 epithelial cells suggests that IL-17 might be involved in mucosal protection. Up-regulation of IL-17, howev-er, could serve as a biomarker for the development of villous atrophy and active celiac disease.Valkosoluihin kuuluvat T-solut osallistuvat soluvälitteisen vastustuskyvyn rakentamiseen ja toimintaan. CD4-positiiviset lymfosyytit eli auttaja- T-solut jaetaan edelleen alaluokkiin, kuten Th1, Th2 ja Th17. Nämä tunnistavat elimistöön tulevia taudinaiheuttajia, mutta autoimmuunisairauksissa T-solut voivat kuitenkin vahingoittaa elimistön omia rakenteita. Säätelevät CD4-positiiviset solut osallistuvat sietokyvyn säilyttämiseen ja sääntelevät immuunivasteita. Solutyyppien tuottamia merkkiaineita tutkimalla voidaan selvittää eri sairauksissa tai sairauden eri vaiheissa aktiiviset solut. Esimerkiksi Th17-solut tuottavat valkuaisaineita, kuten interleukiini 17:ää (IL-17). Säätelevien CD-solujen merkkiaineita taas ovat CD4, CD25 ja FOXP3. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin IL-17-immuniteetin ja säätelevien T-solujen merkitystä tulehduksellisissa suolistosairauksissa (Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) sekä keliakiassa ja tyypin I diabeteksessa (T1D). Lisäksi Crohnin tautia sairastavien aikuisten näytteistä selvitettiin TNF-α-salpaajahoidon vaikutusta. IL-17-immuniteettia ja säätelevien T-solujen merkkiaineita tutkittiin suolen koepaloista immunohistokemiallisin värjäyksin, ja lähetti-RNA:n määriä selvitettiin PCR-tekniikalla. Uloste- ja verinäytteistä tehtiin vastaavia määrityksiä. Crohnin tautia sairastavien aikuisten suolistossa oli verrokkeja enemmän IL-17- ja FOXP3-positiivisia soluja. Aikuisilla IL-17-pitoisuudet olivat kohonneet sekä solu- että lähetti-RNA-tasolla niin taudin aktiivisessa kuin oireettomassakin vaiheessa. Tasot pysyivät kohonneina myös TNF-α-salpaajahoitoa saaneilla potilailla, vaikka tasapaino suoliston Th17-solujen ja säätelevien solujen välillä parani. Tulokset viittaavat siihen, että IL-17-solujen aktivoituminen saattaa liittyä Crohnin taudin syntyyn ja uusiutumiseen. Tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsillakin nähtiin kohonneet IL 17- ja FOXP3-tasot. Vaikka Crohnin tautia ja haavaista paksusuolitulehdusta on pidetty eri Th-solulajeihin liittyvinä tauteina, tutkimuksemme perusteella nämä sairaudet jakavat osin saman, IL-17-soluihin liittyvän häiriön immuunijärjestelmässä. Lasten hoitamattomaan keliakiaan liittyi Th17-solujen aktivaatio ja säätelevien T-solujen lisääntyminen. Näin ei ollut potentiaalista keliakiaa, gluteenittomalla dieetillä hoidettua keliakiaa tai tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla.
URI: URN:ISBN:978-952-245-755-4
http://hdl.handle.net/10138/37517
Date: 2012-12-14
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Holtta_dissertation.pdf 961.8Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record