Yliopiston etusivulle Suomeksi På svenska In English Helsingin yliopisto

Inhalaatiovalmisteiden farmakokinetiikan ennustaminen in silico -inhalaatiomallilla

Show full item record

Files in this item

Files Description Size Format View/Open
PRO GRADU-TUTKIELMA virallinen.pdf 1.320Mb PDF View/Open
Use this URL to link or cite this item: http://hdl.handle.net/10138/37555
Vie RefWorksiin
Title: Inhalaatiovalmisteiden farmakokinetiikan ennustaminen in silico -inhalaatiomallilla
Author: Vähä-Mäkilä, Maria
Contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
Thesis level:
Abstract: Pro gradu -tutkielman tarkoituksena oli tutkia inhalaatiovalmisteiden farmakokinetiikan ennustamista in silico -inhalaatiomallilla. Kirjallisuusosiossa perehdyttiin inhalaatiolääkinnän erityispiirteisiin sekä tämän hetkiseen viranomaisnäkökantaan inhalaatiovalmisteiden bioekvivalenssin (BE) osoittamiseksi. Yleistyneiden farmakokineettisten BE –tutkimusten kyvystä korvata aiemmin ensisijaisesti vaaditut tehotutkimukset käydään suurta keskustelua viranomaistaholla. Myös kirjallisuudessa esitettyjen in vitro - in vivo korrelaatioiden (IVIVC) käyttömahdollisuuksia inhalaatiovalmistekehityksen apuvälineinä tarkasteltiin. Edellytyksenä farmakokineettisen mallin rakentamiselle tutustuttiin inhalaatiolääkinnässä yleisimmin käytettyihin in silico -keuhkodepositiomalleihin ja niiden ominaisuuksiin.

Erikoistyöosuudessa Orion Oyj:n toimesta kuivajauheinhalaattorivalmisteilla DPI (dry powder inhaler) tehtyihin in vitro- sekä in vivo -tutkimusaineistoihin perustuen rakennettiin sopivia ohjelmistoja käyttäen geneerinen in silico -inhalaatiomalli. Mallilla tavoiteltiin inhalaatiovalmisteissa käytetyn lääkeaineen farmakokineettisen käyttäytymisen ennustamista saadun in vitro -tiedon pohjalta. Lisäksi soveltuvuutta kliinisten inhalaatiovalmistetutkimusten apuvälineeksi arvioitiin. Inhalaatiomalli koostui kahdesta erillisestä osasta hyödyntäen ensisijaisesti DPI -valmisteiden in vitro -karakterisointituloksia. Valmisteiden keuhkodepositiota ennustettiin julkisesti saatavalla ARLA -depositiomallilla (The Aerosol Research Laboratory of Alberta) ja lääkeainekohtaista farmakokinetiikkaa simuloitiin rakennetulla Stella -mallilla (isee systems). ARLA -keuhkodepositiomalli huomioi lopulliseen keuhkoannokseen vaikuttavat aerosoli-, laiteformulaatio sekä inhalaation tapatekijät, joiden vaihtelevuudesta tehtiin alustava herkkyysanalyysi. Vertailtaessa inhalaatiomallilla mallilääkeaineelle ennustettuja plasmapitoisuusprofiileja, Cmax ja AUCt -arvoja kliinisiin kinetiikkatuloksiin jäivät ne merkittävästi koetuloksia pienemmiksi. ARLA –depositiomalli kykeni ennustamaan kohtalaisen hyvin tutkittujen DPI -valmisteiden välisen systeemisen lääkealtistuksen suuruusjärjestyksen. Erikoistyössä koottua inhalaatiomallia on jatkossa kehitettävä käyttäen laajempaa ja luotettavampaa lähtö- sekä vertailuaineistoa. Kliinisten BE -tutkimusten merkitys geneerisen inhalaatiovalmisteen myyntiluvan hakuprosessissa tulee olemaan tärkeä sillä tämän päivän in silico -ennusteet ovat edelleen kehitysasteella.The aim of this master`s thesis was to investigate the accuracy of in silico inhalation model to predict pharmacokinetics of orally inhaled products. In literature review special features of the inhalation medication and current statements of medicinal regulatory agencies about bioequivalence (BE) of inhaled products are discussed. The ability of generalized pharmacokinetic BE studies to replace the traditional efficacy studies is a major question in the regulatory agencies. Also the usefulness of published in vitro – in vivo correlations (IVIVC) as an aid for inhaled product development in pharmaceutical industry is considered. Furthermore the most commonly used in silico lung deposition models and their properties are presented.

In the experimental part a generic in silico inhalation model was constructed using a proper software and Orion Oyj`s in vitro and in vivo research materials on certain dry powder inhaler (DPI) products. Based on in vitro knowledge the aim of modeling was to predict the pharmacokinetic behavior of a therapeutic drug used in inhaled products. Also the applicability as a tool in clinical study design of inhaled products was estimated. Inhalation model consisted of two separate modeling parts utilizing primary in vitro characterization results of DPI products. Lung deposition of products was predicted with the ARLA (The Aerosol Research Laboratory of Alberta) respiratory deposition calculator available to the public while drugspecific pharmacokinetics was simulated using constructed Stella model (isee systems). ARLA lung deposition model takes into account several factors affecting the final lung dose of medical aerosol. Those include aerosol formulation and the dimensions of the device, as well as breathing conditions and inhalation mode. A rough sensitivity analysis was carried out with ARLA considering the effect of these factors on predicted lung deposition fractions. The predicted plasma concentration profiles, Cmax and AUCt values of the model drug were markedly lower than the experimental values. ARLA deposition model predicted moderately the order of systemic drug exposure obtained with different DPI products. The inhalation model built in the experimental part needs to be refined using more comprehensive and trustable source and reference material. The role of clinical BE studies in the marketing approval of generic inhalation product will be important because currently in silico predictions are still under development.
URI: http://hdl.handle.net/10138/37555
Date: 2012-11-15
This item appears in the following Collection(s)

Show full item record

Search Helda


Advanced Search

Browse

My Account