Pathomechanisms of Atopic Dermatitis : Special Emphasis on Superantigen, Topical Treatment and Interleukin-33 receptor

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8548-2
Title: Pathomechanisms of Atopic Dermatitis : Special Emphasis on Superantigen, Topical Treatment and Interleukin-33 receptor
Author: Savinko, Terhi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine
Finnish Institute of Occupational Health
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-01-25
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8548-2
http://hdl.handle.net/10138/37882
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Atopic dermatitis (AD) is a common pruritic skin disease with prevalence rates up to 20 % in children and 3 % in adults. Skin barrier defects combined with modified immune responses of the innate and adaptive immune system activate complex pathophysiological pathways that are involved in the development of this disease. AD is characterized by acute flare-ups as well as chronic eczematous pruritic skin lesions and dry skin. It is crucial to clarify the mechanisms underlying AD in order to devise mechanism-based therapeutic approaches. However, the immunological mechanisms participating in AD are far from being completely understood. This thesis investigates mechanisms believed to be involved in atopic skin inflammation by utilizing an AD-like experimental animal model as well as human patients. The AD-like mouse model was also used to examine the model's suitability for evaluating topical medications for treating AD. In addition, this thesis investigates some of the mechanisms in the so-called atopic march. Results highlight new molecular mechanisms involved in AD and the atopic march. Microbial superantigen, derived from Staphylococcus aureus exacerbates the allergen-induced skin inflammation mostly by a mixed Th1/Th2 type inflammation in the presence of both CD8+ and CD4+ T cells and elevated IgE concentrations. This kind of severe inflammation, induced by allergen and superantigen in the murine skin, was declined with topical corticosteroid and calcineurin inhibitor. According to these results, this AD model is both reproducible and suitable for testing novel treatment options in AD. Finally, a recently characterized Th2-promoting cytokine, IL-33, and its receptor, ST2, were investigated in murine models of AD and allergic asthma as well as in human AD and in different cell models. The results obtained from ST2-/- mice suggest that the IL-33/ST2 pathway can regulate innate immune responses and CD8+ T cell mediated responses in the skin and in lung tissue. However, ST2 appeared to be dispensable for the development of Th2 response in the sensitized skin, whereas it was the main inducer of Th2 cytokines in asthmatic airways. Together, these results obtained from the murine model of AD and from the skin of patients with AD reveal new molecular mechanisms involved in AD.Atooppinen ihottuma on yleinen ihosairaus erityisesti lapsilla, mutta se voi jatkua myös läpi elämän. Taudin kehittymiseen liittyy ihon pintakerroksen vaurio, joka muuttaa immuunijärjestelmän solujen aktivoitumista ja toimintaa. Atooppinen ihottuma ilmentyy akuuttina tai kroonisena kutisevana ja kuivana tulehdusalueena. Atooppisen ihottuman tautimekanismien selvittäminen on tärkeää, että voidaan kehittää tautimekanismeihin vaikuttavia hoitomuotoja. Tässä väitöskirjassa on tutkittu atooppisen ihottuman tautimekanismeja käyttäen kokeellista mallia ja potilasnäytteitä. Lisäksi tutkittiin soveltuuko kokeellinen malli ihmisillä käytettävien lääkeaineiden testaukseen. Lopuksi tutkittiin mekanismeja, jotka liittyvät ihon kautta tapahtuvaan herkistymiseen ja lopulta allergisen astman kehittymiseen kokeellisessa mallissa. Tulokset osoittavat, että stafylokokkibakteerin erittämä superantigeeni pahentaa ihotulehdusta kokeellisessa mallissa aiheuttaen Th1 ja Th2 tyypin tulehdusvälittäjäaineiden, sytokiinien lisääntyneen tuotannon. Superantigeenille herkistetyllä ihoalueella oli sekä CD4+ että CD8+ T soluja. Allergeenialtistetussa ihossa superantigeeni lisäsi CD8+ T solujen määrää. Lisäksi allergiaan liittyvien IgE luokan vasta-aineiden tuotanto lisääntyi superantigeenille altistetussa ihossa. Superantigeenin ja allergeenin aiheuttama tulehdusreaktio parantui huomattavasti topikaalisella kortikosteroidilla ja kalsineuriinisalpaajalla. Tulokset osoittavat, että mallia voidaan käyttää uusien atooppisen ihottuman hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden testaukseen. Väitöskirjassa tutkittiin myös hiljattain karakterisoidun tulehdusvälittäjäaineen, interleukiini-33:n ja sen reseptorin, ST2:n, ilmentymistä ja merkitystä atooppisessa ihottumassa, atooppisen ihottuman ja allergisen astman tautimalleissa ja solumalleissa. IL-33 tasot nousivat ihossa allergeeni- ja superantigeenialtistuksessa. Lisäksi filagriinin puutos, joka liittyy keskeisesti ihon pintakerroksen toimintaan, aiheutti spontaanisti IL-33 ja ST2 mRNA tuotannon lisääntymisen ihossa. ST2 on liitetty Th2 soluihin ja sen tuotanto lisääntyi antigeenin, superantigeenin ja ihovaurion yhteydessä. ST2 geenin puuttuminen hiirillä ei kuitenkaan vähentänyt Th2 tyypin sytokiinien tuotantoa atooppisen ihottuman mallissa. Lisäksi geenin puuttuminen lisäsi CD8+ T solujen, makrofaagien ja neutrofiilien määrää herkistetyllä iholla. Merkittävää oli Th2 tyypin sytokiinien väheneminen keuhkokudoksessa ihon kautta herkistetyillä hiirillä. Tuloksista saadaan uutta tietoa Th2 tyyppisestä reaktiosta ihossa ja keuhkoissa.
Subject: lääketiede, Ihotaudit
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
dissertation_savinko.pdf 753.2Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record