Klatrodiinin analogit jänniteherkkien natriumkanavien salpaajina

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151203
Title: Klatrodiinin analogit jänniteherkkien natriumkanavien salpaajina
Author: Leino, Teppo
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2013
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151203
http://hdl.handle.net/10138/38073
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmaceutisk kemi
Pharmaceutical Chemistry
Farmaseuttinen kemia
Abstract: Voltage-gated sodium channels play an essential role in the function of the nervous system as they are responsible for producing action potentials. Abnormal activity of sodium channels is in connection to several diseases such as epilepsy and chronic pain. Voltage-gated sodium channel blockers which are selective towards a specific isoform could provide more efficient and better tolerated drugs to treat these diseases when compared to the drugs used today. Clathrodin is an alkaloid isolated from Caribbean sea sponge Agelas clathrodes. Bioactivity studies have shown that clathrodin changes the function of voltage-gated sodium channels. The aim of this study was to synthesize two kinds of structure analogs of clathrodin and study their structure-activity relationship towards different isoforms of voltage-gated sodium channels. The study is part of the MAREX project (Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds: From Discovery to Sustainable Production and Industrial Applications) funded by the European Union. Intention of the project is to find new bioactive compounds in marine organisms. A four-step route was developed for synthesizing 2-aminobenzothiazole analogs. A three-step route was developed as well but the last step seemed to be problematic for some of the compounds. The three-step route provided new compounds as intermediates and some of them were sent to tests for activity. Synthesis of 1H-pyrrole-2-carboxamide analogs of clathrodin failed. 4,5-dihydrooxazole was recognized as a problem as it was formed as a result of a cyclization reaction when bromination was tried on the intermediate. The formed structure was used in synthesizing 2-(1H-pyrrol-2-yl)-4,5-dihydrooxazole analogs of clathrodin. These reactions failed to give any final products which could have been tested for activity. Eight synthesized compounds were sent to tests for activity. Results were received from two of them and they showed no activity towards the voltage-gated sodium channels in 10 µM concentrations. Discussion about structure-activity relationship is not possible based on two compounds only.Jänniteherkillä natriumkanavilla on tärkeä rooli hermoston toiminnassa, koska ne vastaavat aktiopotentiaalien etenemisestä. Niiden epänormaali toiminta on yhdistetty useisiin sairauksiin, kuten epilepsiaan ja krooniseen kipuun. Näiden sairauksien hoidossa isoformiselektiiviset jänniteherkkien natriumkanavien salpaajat voisivat olla nykyisiä lääkkeitä tehokkaampia ja paremmin siedettyjä vaihtoehtoja. Klatrodiini on Karibianmeressä elävästä merisienestä, Agelas clathrodesista, eristetty alkaloidi, jonka on bioaktiivisuuskokeissa todettu muuttavan jänniteherkkien natriumkanavien toimintaa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli syntetisoida klatrodiinin kahdenlaisia rakenneanalogeja ja tutkia niiden rakenne-aktiivisuussuhteita jänniteherkkien natriumkanavien isoformeja kohtaan. Tutkimus on osa Euroopan Unionin rahoittamaa MAREX-projektia (Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds: From Discovery to Sustainable Production and Industrial Applications), jonka tavoitteena on löytää merien organismeista uusia bioaktiivisia yhdisteitä. Klatrodiinin 2-aminobentsotiatsolianalogien syntetisoimiseksi saatiin kehitettyä toimiva nelivaiheinen reitti sekä kolmivaiheinen reitti, jonka viimeinen vaihe ei toiminut kaikilla yhdisteillä. Kolmivaiheisen reaktion välituotteina saatiin myös uusia yhdisteitä ja osa niistä lähetettiin aktiivisuuskokeisiin. Klatrodiinin 1H-pyrroli-2-karboksiamidianalogeja ei onnistuttu syntetisoimaan. Synteesireitin ongelmaksi muodostui syklisoitumisreaktio välituotteen bromauksessa, minkä tuloksena saatiin 4,5-dihydro-oksatsolirakenne. Muodostunutta rakennetta käytettiin hyväksi pyrittäessä syntetisoimaan klatrodiinin 2-(1H-pyrrol-2-yyli)-4,5-dihydro-oksatsolianalogeja. Näistä reaktioista ei onnistuttu saamaan yhtään lopputuotetta aktiivisuuskokeisiin tutkittavaksi. Aktiivisuuskokeisiin lähetettiin kahdeksan syntetisoitua yhdistettä, joista kahdesta ehdittiin saada tulokset. Yhdisteet eivät olleet aktiivisia 10 µM pitoisuuksilla. Rakenne-aktiivisuussuhteiden arvioimista ei ollut mahdollista tehdä vain kahden yhdisteen perusteella.
Subject: clathrodin
voltage-gated sodium channel
2-aminobenzothiazole
4,5-dihydrooxazole
chronic pain
epilepsy
klatrodiini
jänniteherkkä natriumkanava
2-aminobentsotiatsoli
4,5-dihydro-oksatsoli
krooninen kipu
epilepsia


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Pro gradu -tutkielma_Teppo Leino.pdf 2.191Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record