Neuronal synapse formation regulated by intercellular adhesion molecules-5 (ICAM-5)

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9042-4
Title: Neuronal synapse formation regulated by intercellular adhesion molecules-5 (ICAM-5)
Author: Ning, Lin
Other contributor: Helsingin yliopisto, bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta, biotieteiden laitos
Helsingfors universitet, bio- och miljövetenskapliga fakulteten, biovetenskapliga institutionen
University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences, Division of Biochemistry and Biotechnology
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-09-13
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9042-4
http://hdl.handle.net/10138/40245
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: In the central nervous system, neurons are connected through local contacting structures called synapses. The initial contacts between axons and dendrites undergo changes in morphology and protein composition, and differentiate into fully functional synapses. Precise regulation on synapse formation is essential for normal brain functioning. Cell adhesion molecules are the key regulators during this process, by connecting the membranes of synapses and initiating signaling cascades that mediate synapse formation. A neuron-specific cell adhesion molecule ICAM-5 (telencephalin) controls immune responses by suppressing T-cell activation or by mediating neuron-microglia interaction. On the other hand, ICAM-5 is so far the only identified CAM that slows synaptic development. Deletion of ICAM-5 from mice leads to accelerated synapse formation, enhanced synaptic capacity, and improved memory and learning. Clinically, changes in ICAM-5 levels are associated with various diseases, such as acute encephalitis, epilepsy, and Alzheimer s disease. The major goal of my thesis is to address the molecular mechanisms by which ICAM-5 regulates synapse formation as well as maturation of dendritic spines, the post-synaptic components of excitatory synapses. In my study, ICAM-5 was observed as a substrate for MMP-2 and -9. Activation NMDA receptors in neurons elevated the level of MMP activity, and subsequently induced ICAM-5 ectodomain cleavage, which in turn promoted spine maturation. In addition, I identified the pre-synaptic β1-integrins as counter-receptors for ICAM-5. This trans-synaptic interaction inhibited the MMP-induced ICAM-5 cleavage, and thereby prevented spine maturation. At the intracellular side, α-actinin, an actin cross-linking protein, was found as a binding partner for ICAM-5. This binding linked ICAM-5 to the actin cytoskeleton and was important for the membrane distribution of ICAM-5 and neurite outgrowth. The GluN1 subunit of the NMDAR is also known to bind to α-actinin. We found here that GluN1 and ICAM-5 competed for the same binding region in α-actinin. Activation of NMDAR changed α-actinin binding property to ICAM-5, resulting in α-actinin accumulation and actin reorganization. In conclusion, my thesis defines a novel, ICAM-5-dependent mechanism, which regulates synapse formation, spine maturation and remodeling.I centrala nervsystemet kommunicerar neuroner med varandra genom strukturer som kallas synapser. För att hjärnan skall kunna fungera normal är det essentiellt att synapser bildas på rätt ställe vid rätt tid. Synapsformationen är en komplicerad process som är strikt reglerad av flera faktorer. Framförallt adhesionsmolekyler spelar en viktig roll i processen då de har förmågan att binda ihop de två mötande cellmembranen och initiera en signaleringskaskad som reglerar synapsformationen. Den neuronspecifika adhesionsmolekylen ICAM-5 (intercellular adhesion molecule 5) deltar i regleringen av immunresponsen och neuronutvecklingen i hjärnan. ICAM-5 har förmågan att dämpa T-cell aktivering och upprätthåller även kontakten mellan neuroner och mikroglia. Å andra sidan är ICAM-5 den enda hittills identifierade adhesionsmolekylen som kan bromsa synapsformationsprocessen. Möss som saknar ICAM-5 har en accelererad synapsformation, förbättrad synapskapacitet samt bättre minne och inlärningsförmåga. Kliniskt sett är förändringar i halten av ICAM-5 i hjärnan förknippat med flera sjukdomar. Det primära målet med min avhandling är att kartlägga den molekylära mekanismen till hur ICAM-5 reglerar synapsformationen och mognaden av dendritiska spines. I min studie sågs ICAM-5 fungera som ett substrat för matrix metalloproteinaser MMP-2 och -9. Aktivering av NMDA receptorer i neuroner ökade aktiviteten i MMP vilket ledde till att ICAM-5 klövs från neuroners yta och följaktligen var spine mognaden förbättrad. Dessutom identifierade jag en för ICAM-5 tidigare okänd ligand, β1 integriner. Bindningsområdet kartlades och funktionen av bindningen utforskades. Jag kunde visa att då ICAM-5 har bundit till en integrin hindras klyvningsprocessen och därmed var även mognadsförloppet av spine strukturerna hämmat. På en intracellulära sidan var ICAM-5 bundet till cytoskelettet via α-aktinin som spelade en funktionell roll inom den spatiala distributionen av ICAM-5 samt neurit utväxten. Vidare upptäckte vi att ICAM-5 tävlar om bindningen till α-aktinin med en subenhet av NMDA receptorn, GluN1. Aktivering av NMDA receptorn förändrade egenskaperna i ICAM-5 vilket ledde till att α-aktinin ackumulerades och cytoskelettet omorganiserades. Sammanfattningsvis kunde min avhandlig karakterisera en ny, ICAM-5 beroende mekanism som reglerar synapsformation, spine mognad och omformning.
Subject: neuroscience
biochemistry
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ning_dissertation.pdf 3.221Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record