The Function of Vascular Endothelial Growth Factor-B in the Heart

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9398-2
Title: The Function of Vascular Endothelial Growth Factor-B in the Heart
Author: Bry, Maija
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Programs Unit
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, tutkimusohjelmayksikkö
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, forskningsprogramenheten
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2013-11-29
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-9398-2
http://hdl.handle.net/10138/41890
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Despite intensive efforts, vascular growth factors have not yet provided significant help in the treatment of cardiovascular disease. This is likely to change as we gain a better understanding of the underlying biology of these growth factors as well as of their regulation and functions. Members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family are major regulators of blood and lymphatic vessel development and growth. VEGF is essential for vasculogenesis and angiogenesis, whereas VEGF-C is required for lymphatic development. The functions of VEGF-B, one of the younger members of the VEGF family, have however remained largely enigmatic. This study was undertaken in order to elucidate the role of VEGF-B in the regulation of myocardial and vascular function in the heart, a site of high endogenous expression, as well as its therapeutic potential. For this end, VEGF-B was first overexpressed in the mouse heart, before proceeding to a larger transgenic rat model better suited for studies of cardiovascular physiology. VEGF-B overexpression did not cause overt angiogenesis but led to an increase in the size of capillaries in the heart. Surprisingly, VEGF-B also increased the size of cardiomyocytes, resulting in myocardial hypertrophy. The transgenic animals had significantly lower blood pressure and heart rate than their wild type littermates, and the isolated transgenic mouse hearts seemed to perform better following short-term ischemia-reperfusion. Strikingly, in addition to myocardial growth, in rats VEGF-B induced impressive growth of the epicardial coronary arteries and their myocardial branches, which was associated with protection from myocardial infarction in vivo. However, in skeletal muscle and in the skin, VEGF-B did not significantly induce blood vessel growth, indicating that the heart is a site for specific effects of VEGF-B. These findings indicate that VEGF-B can act as a growth factor for cardiac vessels, which could have significant potential for therapeutic applications in cardiac insufficiency and/or ischemia. Importantly, compared with VEGF and placenta growth factor (PlGF), VEGF-B induced very little vascular permeability or inflammation. In contrast to a prevailing theory, VEGF-B did not increase fatty acid uptake in the heart in our models. Instead, VEGF-B seems to play a role in fine-tuning cardiac metabolism to meet energy demands during for example cell growth. Overall, VEGF-B has potential as a therapeutic growth factor in the ischemic heart, as it induces coordinated effects on cardiac blood vessels and cardiomyocytes, ultimately protecting the heart from ischemia.Sepelvaltimotauti on tällä hetkellä yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Perinteiset hoidot eivät riitä kaikille sepelvaltimotautipotilaille, ja uusia hoitomuotoja tarvitaan. Yrityksistä huolimatta on ollut vaikea löytää sopivia kasvutekijöitä, joilla saisimme merkittävää hyötyä sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa. Tämä todennäköisesti tulee muuttumaan, kun saamme uutta tietoa verisuonikasvutekijöiden biologiasta ja toiminnoista. Verisuonikasvutekijä VEGF-B kuuluu VEGF (vascular endothelial growth factor) kasvutekijäperheeseen, jonka jäsenet ovat elintärkeitä säätelijöitä veri- ja/tai imusuonten kehityksessä ja uudismuodostuksessa. VEGF-B löydettiin ensimmäistä kertaa hiiren ja ihmisen soluista yli viisitoista vuotta sitten, mutta sen toiminnallista merkitystä elimistössä tunnetaan yhä huonosti. Tämän tutkimuksen tavoite oli selvittää VEGF-B:n rooli sydänlihaksessa ja sydämen verisuonissa. Ensimmäisessä osatyössä osoitimme, että VEGF-B:n ylituotanto muuntogeenisessä hiirimallissa johti sydänlihassolujen kasvuun, eli hypertrofiaan, sekä sydämen hiussuonten suurenemiseen. Mielenkiintoista oli, että hiirillä oli merkitsevästi alhaisempi verenpaine ja sydämen syke. Lisäksi sydämet säilyttivät hyvän systolisen ja diastolisen toiminnan sydämen hypertrofiasta huolimatta. Toisessa osatyössä havaitsimme, että hypertrofian lisäksi VEGF-B:n ylituotanto muuntogeenisessä rottamallissa johti sydämen sepelvaltimopuuston kasvuun. VEGF-B ei lisännyt verisuonten läpäisevyyttä tai tulehdusta sydänlihaksessa kuten monet muut verisuonikasvutekijät. Tämä on tärkeä ominaisuus kasvutekijän turvallisuutta ajatellen. Pyrimme kolmannessa osatyössä selvittämään, voisiko VEGF-B:stä olla hyötyä kokeellisessa sydäninfarktimallissa, ja tuloksemme osoittivat, että VEGF-B:n ylituotanto suojaa hapenpuutteen aiheuttamilta vaurioilta rottamallissamme. Tällä tuloksella voi olla merkitystä tulevien hoitomuotojen kehittämisessä, sillä VEGF-B:llä näyttäisi olevan suotuisia vaikutuksia sekä sydämen verisuoniin että sydänlihassoluihin.
Subject: lääketiede
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
bry_dissertation.pdf 7.319Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record